UCLA Doyle组Nature：膦-光催化末端烯烃马氏选择性氢胺化反应-上海善施科技

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最近，加州大学洛杉矶分校Abigail G. Doyle课题组，报道了一种新颖的膦-光氧化还原催化分子间氢胺化反应，可以实现未活化末端烯烃和多种N–H唑间的马氏选择性氢胺化。机理研究实验和DFT理论计算研究表明，反应通过一种新颖的四价磷（P^IV）自由基阳离子催化机理发生反应。相关研究成果于近期在线发表在Nature杂志上（Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10263-7）。

以烯烃和胺为起始原料的氢胺化反应（Hydroamination），是构建C(sp³)–N键重要方法。通过N–H键对不饱和碳碳键的形式加成，能够在氧化还原中性条件下高原子经济性得到产物。后过渡金属催化的烯烃氢胺化反应，相关研究比较深入（Fig. 1a）。但未活化末端烯烃参与的分子间马氏选择性（Markovnikov）氢胺化反应，尚未有通用催化方法报道（10.1021/acs.accounts.3c00141），特别是以药物化学常用唑类化合物为氮源的反应案例尤为有限。这是因为唑类化合物易与过渡金属发生配位导致金属催化剂失活，或发生诸如唑类化合物氧化加成等非理想副反应。

近年研究发现，主族元素催化剂例如有机膦衍生物，可以模拟过渡金属催化的单元反应，并成功应用于C–F键和C–N键构建（Fig. 1b）。此文作者在2021年报道过一种膦-光氧化还原催化氢胺化反应，可以通过P(^III/IV)催化循环，实现烯烃和伯磺酰胺间的反马氏选择性氢胺化（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18331–18338）。此文中，作者进一步发展了膦-光氧化还原催化体系，可以实现未活化末端烯烃和多种N–H唑间的马氏选择性氢胺化（Fig. 1d）。机理研究实验和计算化学研究表明，膦自由基阳离子可以通过如Fig. 1c所示两种可行性路径促进烯烃的亲核性胺-膦化：1）五价磷（P^V）的亲核性自由基加成、自由基迁移插入；2）亲核性进攻-单电子转移。

（Fig. 1，来源：Nature）

条件筛选：基于组内已报道膦-光氧化还原催化氢胺化反应条件（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18331–18338），作者以1-己烯和3-苯基吡唑2为模板底物，开展反应条件筛选研究。通过对光催化剂、有机膦催化剂、金属添加剂、硫醇、溶剂、浓度和试剂当量等参数进行细致优化（详见SI），得出如Extended Data Table 1所示优选反应条件，能以93%高收率得到理想马氏选择性氢胺化产物2。控制实验表明，光催化剂、有机膦催化剂、硫醇、光源对反应至关重要。

底物拓展：如Fig. 2所示，在优选反应条件下，吡唑、咪唑、吲唑、苯并咪唑、三唑、氮杂吲哚、咔唑、吲哚酮等多种N-H唑类化合物，和多种非活性末端烯烃、苯乙烯等活性烯烃，都能以可观收率转化成对应马氏选择性氢胺化产物。反应兼容底物上众多官能团，包括卤素、硅基、酰胺、酚、酯、硼酸酯、氰基、炔基、羟基等。1,1-双取代烯烃、位阻大的环外烯烃、分子间烯烃也能发生此反应，但收率较低（38、39、41、42）。其中分子间烯烃参与反应（42），其马氏选择性与有机膦试剂密切相关，PCy₃作有机膦催化剂时仅得到反马氏选择性产物，P(p-OMePh)₃作有机膦催化剂时仅得到马氏选择性产物。

机理研究：作者通过氢胺化反应副产物信息，排除Studer组（10.1038/s41586-023-06141-1）提出的经膦自由基INT-1发生的、过渡金属催化MHAT机理有可行性（Fig. 3a）。然后通过相关控制实验，排除Fig. 3b所示经荷基离域自由基阳离子（distonic radical cation）INT-4A发生的、HAT或氧化自由基极性（ORPC）路径可行性。最后通过Fig. 3d-3f所示实验研究分析，结合Fig. 4所示DFT理论计算化学研究，提出如Fig. 3g所示可行性机理：铱光催化剂被光激发转化成激发态铱催化剂，然后与三价膦发生单电子转移，氧化得到膦自由基阳离子INT-3；INT-3选择性与烯烃发生自由基加成，得到荷基离域自由基阳离子INT-4；INT-4可和唑经亲核自由基加成、自由基迁移插入过程，或亲核性进攻-单电子转移过程，得到膦自由基中间体INT-6（Fig. 3c）；INT-6经ɑ均裂得到自由基INT-7，然后与硫醇发生HAT反应得到氢胺化产物，最后完成催化循环。

对于反应的底物N1位点选择性和马氏选择性，作者通过Fig. 4c和4d相关DFT理论计算化学研究揭示了选择性原因。其中马氏选择性源自竞争性速率决定步的相对动力学能垒。

基于膦-光氧化还原催化体系，Abigail G. Doyle课题组报道了一种未活化末端烯烃和N–H唑间的马氏选择性氢胺化反应。该光催化反应不仅补充了基于自由基策略的反马氏选择性反应，也弥补了已报道马氏选择性过渡金属催化方法的不足。

论文信息：

Markovnikov hydroamination of terminal alkenes via phosphine redox catalysis

Flora Fan, Kassandra F. Sedillo, Alexander J. Maertens & Abigail G. Doyle*

DOI:10.1038/s41586-026-10263-7

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