【Org. Lett.】上海有机所陈以昀课题组：光化学硼酸酯重排实现2,4-双取代2H-色烯的一锅合成-上海善施科技

2H-色烯(2H-chromene)是一类广泛存在于天然产物与药物分子中的杂环骨架。代表性分子如具有抗真菌及DNA聚合酶β抑制活性的Myristinin A，以及用于乳腺癌治疗的选择性雌激素受体调节剂Acolbifene，充分彰显了该类骨架在药物研发中的重要地位。然而，自然界中官能化2H-色烯的资源十分有限，因此开发高效、模块化的合成方法成为有机合成化学领域的一项重要课题。

当前的传统合成策略主要分为两类。一类是对预先构建的色烯骨架进行后期官能化，但这类方法通常仅适用于C2位修饰，且底物制备步骤较为繁琐。另一类是通过环化策略构建色烯骨架，但往往需要苛刻的反应条件、金属催化剂或特殊前体。值得注意的是，基于有机硼酸的Petasis-type反应虽然提供了一种构建途径，但通常依赖特定的烯基硼试剂，且仅能得到2-取代产物。如何实现2,4-双官能化色烯的多样化构筑，尤其是合成难度较大的2-烷基-4-芳基取代模式，仍是该领域亟待解决的关键挑战。

中国科学院上海有机化学研究所陈以昀课题组长期聚焦“可见光激发四配位硼重排反应”的科学前沿，在光激发四配位硼化合物的转化领域取得系列突破性成果，发展了多种温和高效的合成新策略(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16237−16242; Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202316481; Nat. Commun. 2024, 15, 10234; Org. Lett. 2024, 26, 7795−7799.)。最近该课题组利用课题组发展的四配位硼光激发重排反应实现了硼酸对邻羟基查尔酮底物的选择性1,2-加成环化串联反应，从简单底物出发一步构建2,4-二芳基，2-芳基-4-烷基及2-烷基-4-芳基2H-色烯结构片段。该反应也可通过连续流光反应放大至克级，大幅缩短反应时间，为杂环构建提供了可靠且可持续的合成方法。相关研究发表于Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.6c00390）。

图1. 研究背景及本课题设计思路（图片来源：Org. Lett.）

条件优化：研究以2,6-二甲基-2’-羟基查尔酮1a和对甲基苯硼酸1b为模板反应底物，在蓝光LED照射下开展条件筛选。结果表明，无机碱可提高反应收率，而有机碱则表现出抑制作用。溶剂的选择尤为关键：三氟乙醇(TFE)是唯一有效的反应溶剂，二氯甲烷或乙醇均无法得到目标产物，这归因于TFE的高电离能力与氢键作用，对烯丙醇中间体的脱水环化过程至关重要。在最优条件下，目标产物的收率可达68%（分离收率66%）。

底物拓展：在最优反应条件下，对硼酸底物进行拓展。该方法对芳基硼酸表现出良好的兼容性。无论是烷基给电子基、杂原子取代基，还是π体系均可顺利转化。此外，该方法对含有活性质子的官能团（如羟基、羟甲基、乙酰氨基）表现出良好的耐受性，无需保护基操作即可顺利转化，体现了该反应较好的兼容性。此外，缺电子芳基硼酸同样适用，收率45%~50%。间位取代底物同样反应顺利，进一步证明了方法的普适性。酪氨酸的硼酸衍生物也能够以66%的收率得到对应2H-色烯产物，体现了该反应在后修饰方面的潜力。该方法能够成功兼容烷基硼酸。链状烷基硼酸可高效引入，并能够兼容酯基、芳基、烯基等官能团。环丙甲基硼酸能在反应中顺利转化，并未发生开环副反应，说明反应兼容环张力体系且不经历游离自由基中间体。

在查尔酮底物拓展中，各类卤素原子、各位置的甲基取代基、甲氧基、萘基等基团均能较好兼容该反应。值得强调的是，该方法成功实现了2-烷基-4-芳基取代的2H-色烯合成，该取代模式在传统方法中极难获得。这一进展，连同2-芳基-4-芳基和2-芳基-4-烷基取代模式的成功构建，充分展示了该平台在模块化组装多样化2,4-双取代色烯方面的独特优势。

机理探究：为阐明反应机理，研究团队开展了系列光谱学和对照实验。UV-vis研究表明，在TFE中查尔酮与硼酸产生明显的吸收红移。原位¹¹B NMR观测到δ 7.5 ppm处的特征高场信号，证实了四配位硼酸酯物种的存在，其结合常数Ka为25.5 M⁻¹。将推测的1,2-加成中间体——烯丙醇置于反应条件下，无光时仍能以53%收率得到环化产物，证明1,2-加成是光依赖步骤，而环化为光非依赖步骤。过量硼酸可将环化收率提升至70%，提示其除参与初始络合外，还可能作为路易斯酸协助碳正离子形成。自由基捕获实验表明，BHT对反应收率无影响，TEMPO仅导致轻微下降；环丙甲基硼酸反应未发生开环，这些证据强烈支持反应不涉及长寿命的自由基中间体。然而，氧气淬灭实验显示反应收率显著下降至42%，并检测到单线态氧生成，提示反应可能涉及三线态物种。综合上述证据，作者提出反应机理为：六元环四配位硼酸酯经可见光激发至三线态，发生“笼内”1,3-重排，随后经脱水环化生成目标产物。

连续流光反应放大：为提升该方法的应用价值，研究团队将该反应应用于连续流光化学反应体系。在20 W Kessel LED光源照射下，以31.2 mL/h的流速反应5小时，共得到1.02 g目标产物，分离收率52%，产率可达211 mg/小时。与釜式反应相比，连续流光反应将时间缩短约85%。该结果充分展示了过程强化对反应效率的显著提升作用，结合无金属、条件温和的特点，为该方法的工业合成应用奠定了基础。

陈以昀课题组发展了一种可见光促进的一锅法合成策略，实现了从2’-羟基查尔酮和有机硼酸到2,4-双取代2H-色烯的直接转化。该方法基于光诱导的四配位硼酸酯1,3-重排，突破了传统α, β-不饱和酮1,4-加成的区域选择性限制，实现了高度选择性的1,2-加成/环化串联反应。研究展示了40个底物的合成应用，涵盖了2-烷基-4-芳基等合成挑战性较大的取代模式，官能团兼容性优异，并可兼容烷基硼酸。连续流光化学放大实现了克级合成与85%的反应时间缩减，展现了良好的实用潜力。该工作为优势杂环骨架的多样化构筑提供了新思路，有望在药物化学及相关领域得到广泛应用。该工作由上海有机所博士生徐晨旸及张祎昕副研究员共同完成，陈以昀研究员为通讯作者。研究得到了中国科学院先导专项、国家自然科学基金、中科院青年创新促进会及临港实验室等项目的资助。

论文信息：

Photochemical Boronate Rearrangement Enables the One-Pot Synthesis of 2,4-Difunctionalized 2H-Chromenes

Chenyang Xu,# Yixin Zhang,# and Yiyun Chen* Org. Lett. 2026, doi/10.1021/acs.orglett.6c00390

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