【Org. Lett.】西安交大李洋/丁德才团队：有机光氧化还原协同铜催化芳基羧酸脱羧吡唑化-上海善施科技

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芳基羧酸具有低毒性、结构多样性及易得性等优势，但其脱羧胺化反应研究仍相对不足。现有方法通常需使用过量化学计量的金属添加剂和/或强氧化剂，并依赖高温反应条件。西安交通大学李洋/丁德才团队报道了在温和条件下，通过有机光氧化还原与铜协同催化，以空气作为绿色氧化剂，实现芳基羧酸与吡唑的脱羧胺化反应，克服了现有方法的局限性。

相关成果“Decarboxylative Pyrazolylation of Aryl Carboxylic Acids via Synergetic Organic-Photoredox and Copper Catalysis”发表在2025年9月8日的Org. Lett.期刊上（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03273）。第一作者是西安交通大学前沿科学技术研究院博士生李文文，论文通讯作者是李洋教授和丁德才教授。

芳基羧酸具有廉价易得、低毒性和结构多样性的优点，但是由于其脱羧速率显著低于脂肪族羧酸，因此芳基羧酸直接脱羧官能团化长期以来面临挑战。已发展的芳基羧酸脱羧胺化反应通常需要通过引入吸电子基团对底物进行预活化，在高温条件下才能反应，因此显著限制了其合成应用（Scheme 1A，eq 1）。近些年来，光催化能够在温和条件下实现多样化构筑化学键，为合成高附加值分子提供了高效途径。通过光氧化还原与过渡金属协同催化，已成功实现了利用烷基羧酸构建C(sp³)−N键。尽管光诱导策略已实现芳基羧酸脱羧转化，但其脱羧胺化反应仍面临挑战。2022年，Ritter课题组发展了通过光诱导配体到金属电荷转移与铜协同，实现了芳基羧酸盐直接脱羧磺亚胺化反应，为N-芳基化反应提供了新策略，但是该方法仍需使用超化学计量的铜盐（Scheme 1A，eq 2）。

2023年，李洋教授团队开发了一种利用有机色胺酮作为光催化剂与芳基羧酸形成电荷转移络合物，实现了芳基羧酸脱羧及多种官能团化（Chem 2023, 9, 2997−3012）。本研究工作中，作者进一步拓展该体系，通过协同铜催化，实现了芳基羧酸脱羧吡唑化反应（Scheme 1B）。

Scheme 1. Decarboxylative Amination of Aryl Carboxylic Acids

（来源：Org. Lett.）

该转化以PC1作为光催化剂，使用Cu(MeCN)₄BF₄和L1配体，在空气氛围和可见光照射下，制备了一系列N-芳基吡唑，收率可达96%。控制实验表明，催化剂、碱、空气和光照均为直接脱羧胺化反应顺利进行的必要条件（Table 1, entries14−19）。

Table 1. Optimization of the Reaction Conditions^a

^aReaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol), PC (20 mol %), [Cu] (15 mol %), ligand (20 mol %), Cs₂CO₃ (50 mol %), MeCN (3.0 mL), 15 W 410−415 nm LEDs, air, 65−70°C, 11 h. ^bYields were determined by HPLC using benzophenone as an internal standard. ^cIsolated yield. ^d55−60°C. ^eWithout base. ^fUnder an Ar atmosphere. ^gWithout light.

（来源：Org. Lett.）

该体系具有良好的官能团兼容性（Table 2, Table 3），化合物3x和3bb的结构通过单晶得到确证。

Table 2. Substrate Scope of the Aryl Carboxylic Acids^a

^aReaction conditions: 1 (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol), PC1 (20 mol %), Cu(MeCN)₄BF₄ (15 mol %), L1 (20 mol %), Cs₂CO₃ (50 mol %), MeCN (3.0 mL), 15 W 410−415 nm LEDs, air, 65−70°C, 11 h. ^b1a (2.0 mmol), 2a (1.0 mmol). ^cCu(MeCN)₄BF₄ (20 mol %), L1 (25 mol %), 22 h. ^dCu(MeCN)₄BF₄ (25 mol %), L1 (25 mol %), 11 h.

（来源：Org. Lett.）

Table 3. Substrate Scope of the Pyrazoles^a

^aReaction conditions: 1 (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol), PC1 (20 mol %), Cu(MeCN)₄BF₄ (15 mol %), L1 (20 mol %), Cs₂CO₃ (50 mol %), MeCN (3.0 mL), 15 W 410−415 nm LEDs, air, 65−70°C, 11 h. ^bCu(MeCN)₄BF₄ (20 mol %), L1 (25 mol %). ^cCu(MeCN)₄BF₄ (25 mol %), L1 (25 mol %). ^dThe thermal ellipsoids are displayed at the 50% probability level.

（来源：Org. Lett.）

为探究该反应机理，进一步开展了控制实验。当添加自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物时（Scheme 2A），反应被完全抑制，表明催化循环涉及自由基途径。在最优条件下使用联苯-2-羧酸作为原料进行反应，以60%收率得到内酯产物4a（Scheme 2B），该结果表明反应体系中产生芳基羧基自由基的可能性。

Scheme 2. Control Experiments

（来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果及相关光氧化还原/铜协同催化文献，提出如下反应路径（Figure 1）：首先，光催化剂与芳基羧酸盐通过基态n-π*和π-π相互作用形成电荷转移（CT）复合物。在可见光照射下，CT复合物被激发，产生的芳基羧基自由基经脱羧生成芳基自由基，被Cu(II)络合物捕获形成关键中间体—芳基-Cu(III)-胺。该Cu(III)中间体经还原消除过程得到目标产物，同时再生Cu(I)物种。Cu(I)物种在空气氛围中被氧化为Cu(II)，完成铜催化循环。另一方面，PC1的阴离子自由基被氧气氧化回到基态光催化剂，进入下一个光催化循环，并释放超氧自由基O₂ˉ^•。在质子和铜物种存在下，O₂ˉ^•可转化为H₂O₂并进一步分解为O₂。

Figure 1. Proposed reaction pathway.

总之，本文开发了一种通过有机光氧化还原协同铜催化，以空气作为氧化剂，发展了芳基羧酸脱羧吡唑化新方法。该方法为依赖过量化学计量金属添加剂和/或高温的经典脱羧胺化方法提供了可行的替代途径。

本研究得到国家自然科学基金资助 (22171221)。

论文信息：

Decarboxylative Pyrazolylation of Aryl Carboxylic Acids via Synergetic Organic-Photoredox and Copper Catalysis

Wen-Wen Li, Decai Ding,* and Yang Li*

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