兰州大学许鹏飞教授团队：光/镍双催化的HAT与SH2自由基选择性调控实现未活化烯烃的甲基烷基化-上海善施科技

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据估计，全球前200种畅销药物中，超过67%的分子含有至少一个甲基基团。在药物化学领域，“神奇甲基效应”表明，甲基的引入能够在几乎不改变分子量与亲脂性的同时，显著调控分子的理化性质，进而影响其生物活性。研究进一步指出，分子中饱和碳（sp³）原子的数量与药物活性和选择性常呈正相关。然而，未活化烯烃因其电子极化和空间取向性较弱，普遍表现出较低的反应活性。目前已有的大多数合成方法常依赖于底物的预官能化或仅适用于特定结构，导致反应适用范围受限，官能团兼容性也较为有限。

图1. 研究背景（图源：Org. Lett.）

在此背景下，许鹏飞教授课题组采用DTBP（过氧化二叔丁基）作为双功能试剂，使其同时作为氢原子转移（HAT）试剂前体和甲基自由基来源。该过程通过HAT生成亲电性1,3-二羰基自由基，随后对烯烃末端进行加成，形成第一个C(sp³)-C(sp³)键；接着经由S_H2介导的自由基选择性控制过程构建第二个C(sp³)-C(sp³)键。值得注意的是，该转化无需导向基团或化学计量的有机金属试剂参与。这一双重C-C键构筑平台为高效合成富含C(sp³)的分子骨架提供了模块化策略，有望加速开发具有更优治疗特性的候选药物。

作者选用未活化烯烃1a与丙二酸二甲酯2a作为模型反应体系，以DTBP同时作为氢原子转移试剂和甲基自由基来源。在465 nm蓝光照射下，采用Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为光催化剂、Ni(acac)₂作为金属催化剂，并以三(3,5-二甲基-1-吡唑基)硼氢化钾（KTp*）作为配体，能以74%的产率获得甲基烷基化产物4（表1）。

^aUnless otherwise noted, reaction conditions are as follows: alkane 1a (0.2mmol), diethylmalonate 2a (0.4mmol), DTBP (2.0mmol), Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆ (2mol %), Ni(acac)₂(7.5 mol %), KTp*(7.5 mol%) ,CH₃CN(1.0 mL), 4 Å MS (75 mg), 465 nm blue LED, 24 h, rt, N₂atmosphere. ^bYields were determined by ¹HNMR spectra using CH₂Br₂ as an internal standard. ^cNot detected.

表1. 反应条件优化（图源：Org. Lett.）

在确立最优反应条件后，作者系统评估了该体系对未活化烯烃底物的适用范围（图2）。研究首先考察了烯烃链长的影响，结果表明链长变化对反应效率无明显影响。随后，作者将底物拓展至苯甲酰胺衍生的末端烯烃，并系统考察了苯环上不同取代基的兼容性。实验显示该转化对多种官能团均具有良好的耐受性。值得注意的是，卤素取代基在标准条件下同样能够兼容，能以较高收率获得目标产物，且未观察到氧化加成副反应。此外，萘甲酰胺衍生物以及含有酯键连接芳基、噻吩基或呋喃基的烯烃也均能顺利转化。含酯基的直链烯烃与简单直链烯烃同样适用于该体系。该反应对含有邻苯二甲酰亚胺、苯磺酰基、六氟苯基、苯酚及联苯等结构的烯烃也表现出良好的普适性。值得关注的是，该策略可直接用于复杂生物活性分子的后期修饰，突显了其在药物衍生化中的实用价值。作者进一步探究了多种丙二酸酯衍生物的适用性，结果表明，带有延长碳链或空间位阻基团的对称1,3-二酯衍生物均能以良好收率获得相应产物。

图2. 底物拓展（图源：Org. Lett.）

为验证该方法的应用潜力，作者首先进行了克级规模的放大实验。在延长反应时间至72小时后，目标产物的收率达51%。随后，作者通过还原反应成功将该产物转化为相应的二醇类化合物，进一步展示了产物的衍生化潜力（图3）。在机理研究方面，作者发现自由基捕获剂TEMPO与BHT能够完全抑制反应，表明反应经由自由基途径进行。同时，气相色谱检测到叔丁醇的生成，证实了叔丁氧自由基作为氢攫取物种参与反应，并选择性地生成亲电性丙二酸酯自由基。为进一步探究催化循环过程，作者向标准反应体系中加入过量芳基卤化物，发现产物收率未受影响。鉴于低价镍物种易与芳基卤发生氧化加成，该结果说明催化循环中并无低价镍物种参与。此外，光开关实验表明反应仅在光照条件下进行，从而排除了自由基链反应机制的可能性。

图3. 放大量实验及机理探究（图源：Org. Lett.）

基于上述实验结果与文献基础，作者提出了可能的催化循环机理（图4）。该循环始于光催化剂在可见光激发下，通过能量转移活化DTBP，导致其O-O键发生均裂，生成叔丁氧自由基（t‑BuO·）。随后，该自由基从丙二酸二乙酯中攫取氢原子，形成亲电性的丙二酸酯自由基，该自由基对未活化烯烃进行区域选择性加成，生成仲烷基自由基。同时，t‑BuO·经由β‑断裂释放出甲基自由基（CH₃·）。镍催化剂在此过程中表现出显著的选择性，优先捕获CH₃·并形成关键镍中间体Int1。该中间体进一步通过SH2机制与仲烷基自由基反应，转化为中间体Int2，最终还原消除得到目标甲基烷基化产物，同时再生出活性镍物种完成催化循环。

图4. 反应可能机理（图源：Org. Lett.）

在这项工作中，作者开发了一种温和、无需导向基团的光氧化还原/镍协同催化方法，实现了未活化烯烃的直接甲基烷基化。该策略利用DTBP作为双功能试剂，成功将光催化HAT与镍催化的S_H2过程相结合，高效、高选择性地构建了C(sp³)–C(sp³)键。此方法为合成具有三维立体结构的分子骨架提供了一种新颖且实用的策略。

本篇工作通讯作者为兰州大学的姜浩文博士后和许鹏飞教授，博士生张慧为该论文的第一作者。上述研究工作得到了甘肃省重大研究项目（22ZD6FA006, 23ZDFA015, 23JRRA1512）及教育部“111”计划的支持。

论文信息：

英文原题：Methylalkylation of Unactivated Alkenes by Photoredox/Nickel Catalytic HAT and Radical Selectivity Control

通讯作者：姜浩文博士后、许鹏飞教授

作者：张慧、王英杰

DOI：10.1021/acs.orglett.5c05168

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