中南大学阳华/陈凯课题组Org.Lett.: 光氧化还原/镍双催化以水为氢源实现烯烃的氢化反应-上海善施科技

烯烃氢化作为合成化学中的关键转化反应，一直备受工业界与学术界的广泛关注。近日，中南大学化学化工学院阳华教授与陈凯副教授课题组成功建立了一种光氧化还原/镍双催化的酰胺类烯烃氢化方法，以水为氢源，以中等到优异的产率获得了目标产物。与依赖化学计量硅烷或硼烷的传统金属氢化物氢原子转移策略不同，该研究开发的新合成方案采用水作为氢供体。此外，该转化反应条件温和、效率高且操作简便，充分展现了其良好的合成实用性。相关研究成果近期发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c00677）。

烯烃因其独特的反应活性与广泛的可得性，已成为有机合成和化学工业中不可或缺的原料，其中氢化反应作为最基本且应用最广泛的转化之一，在药物及农用化学品等高附加值材料的生产中发挥着关键作用。据估计，化学工业中超过25%的转化过程涉及氢化步骤，传统上多采用贵金属催化剂与氢气作为氢源，但其储存与安全性问题促使研究者持续探索更可持续的新型氢源。以环境友好的水作为氢供体具有重要价值，但受限于水的高键解离能（118 kcal/mol）及其有限的活化模式，相关研究仍面临巨大挑战。在此背景下，金属氢化物配合物作为多功能媒介，能够通过氢原子转移途径实现烯烃氢化，其中第一过渡系金属因其较低的金属-氢键解离能，尤其有利于实现金属氢化物氢原子转移过程，生成烷基自由基并与金属中心快速复合，为烯烃的选择性氢化与氢官能化提供了强有力且机理独特的平台。尽管现有方法多依赖硅烷、硼烷等化学计量的氢供体，但以水为氢源直接实现烯烃氢化的实用策略至今仍难以实现。

过去几十年来，光氧化还原/镍双催化体系在构建高挑战性化学键方面展现出卓越的反应活性，为开发本质温和且高效的反应体系提供了通用平台。该策略能够在更温和条件下生成Ni-H物种，并通过自由基途径实现惰性底物（如未活化的C-H键及烷基卤化物）的活化。基于这一思路，为避免使用传统氢源，设想通过Ni⁰对H₂O的氧化加成生成Niᴵᴵ-H中间体，进而实现与烯烃的金属氢化物氢原子转移，并最终经水质子化生成氢化产物。

以N-苯基-3-烯酰胺(1a)为模型底物进行条件优化。最终确定最优条件为：使用1 mol%的[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)][PF₆]作为光催化剂，10 mol%的NiBr₂•glyme作为镍催化剂，以湿四氢呋喃（THF）为溶剂，在氩气氛围下用30 W蓝光LED 照射反应48小时，能以84%的收率获得目标还原产物2。控制实验表明，光催化剂、镍催化剂及光照均为反应必需条件。

在获得最优反应条件后，进一步考察了该光氧化还原/镍双催化体系用于非活化烯烃氢化反应的底物适用范围（图2）。多种由供电子或吸电子苯胺衍生的N-芳基-3-烯酰胺均能有效参与该反应。反应对酯基、三氟甲基、卤素、甲氧基及苯基等多种官能团均表现出良好的耐受性。该反应体系同样适用于叔酰胺底物，不仅拓宽了酰胺类底物的适用范围，也证实了N−H键并非与镍催化剂配位所必需。此外，α-或γ-甲基取代的β,γ-烯基酰胺以及γ,δ-烯基酰胺均能顺利发生氢化反应，以中等至良好的产率得到相应产物。相比之下，烯烃与酰胺部分距离更长的δ,ε-烯基酰胺仅以较低产率得到产物。该反应还兼容带有烷基胺官能团的非活化烯烃，如苄胺及环戊胺衍生物。N-烯丙基酰胺底物和其他含羰基的烯烃底物（如丙烯酸酯及烯丙基酮类化合物）同样表现良好，能够高效得到目标产物。

为进一步考察该方法的普适性，在标准条件下考察了一系列丙烯酰胺类底物（图3）。N-苯基丙烯酰胺可以64%的产率转化为烯烃氢化产物。1,1-及1,2-二取代烯烃均能顺利得到相应产物。含有L-苯丙氨酸或哌嗪单元的丙烯酰胺衍生物同样适用于该转化，以低至良好产率得到目标产物。依鲁替尼衍生物可通过氢化反应以68%的产率得到目标产物。氟西汀衍生的丙烯酰胺也能参与该转化，生成目标产物。这两种复杂类药物分子的成功转化充分证明了该方法学的实用性与合成价值。

为阐明反应机理，开展了一系列机理验证实验（图4）。首先，自由基捕获实验使用BHT显著抑制了反应，并以20%的分离产率得到BHT加合物，明确证实了自由基中间体的参与。荧光淬灭研究表明，光激发的Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆可被镍催化剂有效淬灭。为进一步确定产物中氢原子的来源，在D₂O或THF-d₈存在下进行了氘代标记实验。使用THF-d₈为溶剂时，氘代率较低，表明THF并非主要氢源；而加入D₂O后产物出现不同程度的氘代，说明氢化产物中的两个氢原子均来源于水。当使用不含N–H键的叔酰胺底物时，末端甲基位置的氘代率从51%提高至74%，表明酰胺官能团通过其N–H键发挥了协同质子源的作用。

基于上述机理研究及文献中关于NiH催化烯烃官能化的相关报道，提出如图5所示的可能机理。反应首先由激发态光催化剂Ir(III)*对从镍催化剂中解离的溴负离子进行单电子氧化，生成溴自由基及还原态Ir(II)。原位生成的溴自由基随后与THF发生极性匹配的氢原子转移，生成HBr和α-四氢呋喃自由基，后者经自偶联形成二聚体。在镍催化循环中，Ni⁰对H₂O发生氧化加成生成Niᴵᴵ–H中间体I。该中间体与烯烃发生直接氢原子转移，生成烷基镍配合物III，该配合物可通过羰基配位得到稳定。随后，烷基镍配合物III经水质子化生成氢化产物，并同时生成羟基镍物种HO-Niᴵᴵ-OH。还原态Ir(II)与Niᴵᴵ物种经两次单电子转移过程完成催化循环。

阳华/陈凯课题组成功开发了一种镍/光氧化还原双催化的烯烃氢化反应，该反应适用于活化和非活化烯烃，具有反应条件温和、效率高、官能团兼容性广等优点。值得注意的是，该方法实现了Ni-H与光氧化还原催化循环的无缝衔接，无需使用硅烷或硼烷等传统外加氢源。氘代标记实验表明，水在该转化中可能作为氢源发挥作用。这一进展规避了传统氢化反应对外部氢源的依赖，为金属氢化物氢原子转移过程建立了新范式。

该工作近期发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c00677），中南大学化学化工学院阳华教授与陈凯副教授为论文共同通讯作者，中南大学2023级博士研究生高洁同学为第一作者。（论文作者：Jie Gao, Liu-Shuo Shi, Xian-Chen He, Yu Zheng, Kai Chen,* Hua Yang*）研究获国家自然科学基金、湖南省自然科学基金及中南大学基础研究基金等资助。

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