【ACS Catal.】美国勃林格殷格翰制药公司：镍/光氧化还原催化2-碘吡啶的对映选择性α-氨基烷基化反应-上海善施科技

近日，美国勃林格殷格翰制药公司Frederic G. Buono等团队报道了一种手性Ni-PHOX配合物与光氧化还原双重催化体系，高效实现了氨基酸与2-碘吡啶的C2-位不对称偶联反应。该区域选择性与对映选择性合成策略可直接制备手性吡啶取代的β-氨基醇衍生物，此类结构广泛存在于多种活性药物分子等中。该方法还可拓展至喹啉、吖嗪等其它杂芳环化合物，并在克级规模上实现。计算结果揭示了配体空间位阻效应和电子效应对于对映选择性的调控趋势，并进一步阐释了观测到的区域选择性和对映选择性。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.6c00033）。

手性吡啶-2-基β-氨基醇是抗炎、肥胖症及糖尿病等治疗领域药物研发的关键结构单元（Scheme 1A）。同时，此类结构单元也广泛存在于多种新型手性配体等中。前期，对于手性吡啶-2-基β-氨基醇的合成常涉及多步反应，且依赖磺酰胺类手性助剂，并存在对映选择性低、杂芳烃底物范围窄等问题（Scheme 1B）。近年来，可见光诱导光氧化还原催化已取得重大发展。现代光化学技术通过直接构建C(sp²)−C(sp³)键，为合成吡啶-2-基β-氨基醇及其类似物提供了独特且替代性的解决方案（Scheme 1C）。2018年，Jiang等人开发了一种使用有机光催化剂与手性膦酸催化剂，实现了N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与异喹啉的对映选择性Minisci型自由基加成反应。同时，镍与光氧化还原双重催化策略作为一种高效的策略，可将传统过渡金属催化与光诱导电子/能量转移过程相结合。该方法自发现以来，已实现多种类型的转化。Doyle和MacMillan等团队通过镍/光氧化还原催化体系，实现了α-氨基酸与多种(杂)芳基卤化物的脱羧交叉偶联反应。随后，Fu和MacMillan团队开发了一种溴代芳烃及3-位或4-位取代吡啶卤化物的不对称合成方法。Nallagonda团队则报道了相应的非对映选择性合成策略。Davidson等团队采用PyOX/镍催化剂进行反应，但报道的吡啶-2-基产物实例中仅具有较低的对映选择性（18%）。然而，通过杂芳烃在氮原子邻位（C2位）的不对称α-氨基烷基化反应直接合成手性吡啶-2-基β-氨基醇及其类似物的方法，至今仍未见报道。近日，美国勃林格殷格翰制药公司Frederic G. Buono等团队报道了一种镍/光氧化还原双重催化策略，高效实现了氨基酸与2-碘吡啶的对映选择性α-氨基烷基化反应，合成了一系列手性吡啶-2-基β-氨基醇衍生物（Scheme 1D）。

首先，作者以Boc−Ser(Bzl)−OH（1a）与2-碘-5-(甲基磺酰基)吡啶（2b）作为模型底物，对反应的配体进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，仲丁基取代的L4配体（收率为70%，er为94:6）与环己基取代的L5配体（收率为72%，er为95:5）作为最佳配体。

同时，通过对反应条件的进一步优化后发现（Table 2），当以Ir[dF(CF₃)ppy]₂dtbbpy(PF₆)作为光催化剂，NiCl₂·DME作为金属催化剂，TMG作为碱，L4作为配体，456 nm Kessil PR 160L LED 作为光源，甲苯/DME作为混合溶剂，在5℃下反应，可以86%的收率得到产物3b，er为98:2。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列不同取代的吡啶衍生物、2-碘喹啉、2-碘吡嗪以及2,4-二碘嘧啶，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3o，收率为37-94%，er为92:8-98:2。其次，具有甲基醚保护基团的氨基酸、Boc保护的高丝氨酸、苯丙氨酸、乙基丙氨酸和Cbz保护的L-氨基酸，也能够顺利进行反应，获得相应的产物5a-5e，收率为46-82%，er为92:8-98:2。

紧接着，作者对反应机理进行了研究（Figure 1）。首先，DFT计算结果表明，空间位阻效应与电子性质的平衡共同影响反应收率及对映选择性：（1）约44−45%的埋藏体积百分比可提供最优对映选择性；（2）在该空间效应趋势范围内，PHOX配体氮原子正电荷程度越高，对映选择性与收率表现越高（Figure 1A）。其次，自由基捕获实验结果表明，反应涉及自由基的机理（Figure 1B）。还原电位的DFT计算结果表明，反应不太可能涉及LNi⁰活性配合物的形成（Figure 1C）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 1D）。首先，配合物I的氧化加成步骤在动力学上是可实现的，作为决速步骤，生成配合物II。其次，配合物II经外球层还原消除，生成配合物IV。其中，该过程比逐步途径更有利（II→III→IV）。此外，过渡态几何构型分析表明，在能量不利的Pro-R过渡态中，大位阻Boc基团与配体骨架存在空间相互作用，该结果与观测到的对映选择性和配体埋藏体积百分比的相关性规律相一致（Figure 1E）。

总结

美国勃林格殷格翰制药公司Frederic G. Buono等团队报道了一种镍/光氧化还原双重催化策略，高效实现了氨基酸与2-碘吡啶的对映选择性α-氨基烷基化反应，合成了一系列手性吡啶-2-基β-氨基醇衍生物。机理研究表明，反应涉及对映选择性决定的协同外球层还原消除步骤，以及一个受配体强双齿配位作用影响的、决定反应速率和区域选择性的氧化加成步骤。

论文信息：

Nickel/Photoredox-Catalyzed Enantioselective α‑Aminoalkylation of 2‑Iodopyridines

Zhen Lei, H. Ray Kelly, Jason An, Suttipol Radomkit, Xiaole Shao, Saad Khattabi, David Cabanero, Qi Jiang, Clodette Punzalan, Rittik K. Ghosh, Maitreyee Rawat, Frederic G. Buono

ACS Catal. doi/10.1021/acscatal.6c00033

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