武汉大学沈晓课题组Angew：偕二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的光催化级联环化非对映选择性合成单氟环己烯
摘要：武汉大学沈晓课题组报道了ɑ-硅醇与三氟甲基烯烃的光催化反应高效合成偕二氟烯烃,作者首次报道了α，β-不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应合成单氟环己烯
在生物活性化合物中选择性引入氟元素通常可以改善其亲油性、生物代谢性和稳定性。因此，含氟有机分子在生命科学领域发挥了重要作用。在各种有机氟化合物中，单氟烯烃尤其重要，因为它们被认为是药物化学中重要药效团酰胺的不可水解模拟物（Scheme 1a）。例如，抗肿瘤剂6-氟脱氢表雄酮A和缓激肽拮抗剂B都含有单氟烯烃基团（Scheme 1b）。体外对小鼠黑色素瘤细胞的试验表明，化合物A的效力约为非氟参比药物脱氢表雄酮的十倍。在此背景下，开发高效的单氟烯烃合成方法具有重要价值。非环单氟烯烃的制备已得到了广泛的研究。然而，以非环起始材料立体选择性合成高功能化单氟环己烯更具挑战性。单氟1,3-二烯与烯烃之间的Diels-Alder反应应该是最直接的方法之一。但这些反应的底物范围有限，非对映选择性普遍较低（2:1 dr, Scheme 1c）。值得注意的是，以前的单氟环己烯的合成依赖于双电子过程。另一方面，光催化过程颇受人关注，因为这种转化是一个不同的平台，在简单的操作和温和的条件下，发展具有高活性的开壳中间体的选择性反应。
Scheme 1. Background and our strategy for the diastereoselective synthesis of monofluorocyclohexenes. [Si]: SiMe2Ph.近年来，偕二氟烯烃由于其合成技术的重大发展，已成为有机合成中常用的合成砌块。特别是，通过光氧化还原催化自由基-极性交叉转化制备了结构多样化的偕二氟烯烃。2022年，武汉大学沈晓课题组报道了ɑ-硅醇与三氟甲基烯烃的光催化反应高效合成偕二氟烯烃，其中质子耦合电子转移过程（PCET）是促使光催化自由基Brook重排的关键步骤（Chem Catal. 2022, 2, 1380.）。受这些工作的鼓舞，作者设想化合物1可能被用作新的C4砌块，与ɑ，β-不饱和羰基化合物2反应制备单氟环己烯（Scheme 1d）。在光催化条件下，亲核自由基I通过光催化的自由基Brook重排生成，再与缺电子烯烃2发生分子间自由基加成，生成中间体II。通过六元环过渡态得到分子内自由基加成中间体III，其被还原为碳负离子IV，碳负离子IV再经β-F消除生成环化产物V。另一种可能是，自由基II被还原为碳负离子III'，碳负离子III'经过分子内负离子加成和β-F消除反应生成V。经反应去除硅基，得到最终产物3。近日，作者首次报道了α，β-不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应合成单氟环己烯（Scheme 1d）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。作者的研究首先以偕二氟烯烃1a和α，β-不饱和酯2a为模板底物来探索反应条件（Table 1）。通过对反应条件的筛选，在3.0 mol% [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、2.0当量NaHCO3的存在下，在PhCl中用蓝光 (460 nm) 照射反应混合物36小时，然后在室温下用HCl/EA溶液处理反应1小时，作者以86%的产率分离出所需的单氟烯烃3a（> 20:1 dr; Table 1, entry 1)。当使用氧化性更强的光催化剂4CzIPN时，3a的产率显著降低 (产率13%，Table 1, entry 2)。当使用中性的Eosin Y作为光催化剂时，没有观察到3a的产成，这可能是因为催化剂的还原能力较低 (Table 1, entry 3)。将碱由NaHCO3改为CsOAc、LiOH、t-BuONa和collidine时，会导致3a的产率降低 (Table 1, entry 1和 4~7)。PhCl是比PhMe和DCM更好的溶剂 (Table 1, entry 1 vs entries 8 and 9)。白光也能促进反应进行，但是3a的产率下降到46%；然而，在绿光条件下，没有3a生成 (Table 1, entries 10 and 11)。对照实验证实，光催化剂和光照都是环化反应成功的关键因素，不加入NaHCO3时，反应效率显著降低 (Table 1, entries 12~14)。受Glorius开创性工作的启发，作者还对环化反应进行了基于条件的敏感性评估 (Table 1, bottom) 结果表明，该反应对O2、H2O、底物浓度、温度和光强均敏感。但在1 mmol规模的反应中，仍可获得有效的合成收率 (1a转化率94%，3a分离收率73%; > 20:1 dr; Table 1, entry 15)。
Table 1. Optimization of the reaction conditions.在最优的条件下，作者研究了该反应的底物范围 (Scheme 2)。芳香环上具有电子中性、贫或富电子取代的芳基偕二氟烯烃与α，β-不饱和酯2a进行了高效反应，得到了高功能化的单氟环己烯3a~s，收率为45~86%（> 20:1 dr），反应可耐受C(sp2)-F、C(sp2)-Cl、C(sp2)-CF3、C(sp2)-CN、C(sp2)-C(O)Me、C(sp2)-C(O)H、C(sp2)-CO2Me。这些官能团为进一步的合成转化提供了有价值的处理空间，能够增加有趣的氟化环化合物的分子复杂性。值得注意的是，通过以往的方法与有机金属试剂合成含酮和含醛化合物3l和3m是具有挑战性的。将R′基由Me改为C2H5、C5H11和C7H15，反应效率略有降低，但非对映选择性仍较高 (3t~v，产率54~59%，> 20:1 dr)。该反应条件已成功应用于各种α、β-不饱和酯的反应，酯基对反应效率无显著影响 (3w~aa，产率69~84%，> 20:1 dr)。此外，α-取代α、β-不饱和酯也是合适的底物，可得到相应的单氟环己烯3ab~ad（产率为60~86%，> 20:1 dr）；不过，β-取代α，β-不饱和酯与化合物1a反应失败，没有得到预计的单氟环己烯3ae-ag，可能是因为在内烯烃上自由基加成更难。
Scheme 2. Substrate scope for the diastereoselective synthesis of monofluorocyclohexenes. The reactions with various gem-difluoroalkenes and ɑ,β-unsaturated esters afforded the desired monofluorocyclohexenes, and the yield and dr refer to the isolated product.在与α，β-不饱和酯成功合成单氟环己烯后，作者开始测试反应条件是否适用于与α，β-不饱和酰胺和α，β-不饱和酮的反应 (Scheme 3)。令人高兴的是，偕二氟烯烃1a和α，β-不饱和酰胺4a的反应进行顺利，得到了所需的单氟环己烯5a（产率为53%，> 20:1 dr）(Scheme 3a)。含有游离NH2的α-甲基取代α，β-不饱和酰胺也可以作为反应底物，以38%的收率，7:1 dr合成化合物5b (Scheme 3b)。以α，β-不饱和酮6为底物，以55%的收率分离出单氟环己烯7（>20:1 dr），进一步证明了作者反应条件的广泛底物范围。
Scheme 3. Reaction of 1a with ɑ,β-unsaturated amides 4a and 4b or ɑ,β-unsaturated ketone 6.作者用得到的单氟环己烯，进行了下游转化测试，以测试当前光催化级联环化方法的合成潜力 (Scheme 4)。化合物3a经LiAlH4处理后，酯基被还原，以78%的分离产率得到二醇8（ >20:1 dr）(Scheme 4a)。通过X射线晶体结构分析确定了化合物8的结构，相应确定了产物3的结构。有趣的是，观察到分子内酯化反应，化合物9以64%的收率作为单一异构体得到。作者认为，酯基的酸性α-C-H的抽离引起3a的反-顺式异构化，促进了分子内酯化过程。
Scheme 4. Down-stream transformations.为了探究这种光氧化还原催化反应的可能机理 (Scheme 5)，作者进行了初步的机理研究。首先，在标准条件下，使用硅醚10与化合物2a反应时，对未纯化的反应混合物进行分析，发现化合物10的转化率低于5%，且未得到3a和11，说明了OH基团对级联环化反应成功的重要性 (Scheme 5a)。在标准条件下加入2.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基 (TEMPO)，反应完全被抑制，化合物3a的收率为0% (Scheme 5b)，说明该反应可能存在自由基机制。化合物12在后处理步骤前被HRMS检测到。这些结果支持光催化自由基Brook重排参与了反应。有趣的是，在模板反应中，分子内环化产物9以4%的产率被分离出来，说明在反应过程中，顺式异构体 (CO2R vs OH) 可以迅速发生分子内酯交换反应，而反式异构体足够稳定。作者还进行了Stern-Volmer荧光淬灭实验，验证了光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)与底物在碱存在下的相互作用。但碳酸氢钠在氯苯中的溶解度较差，导致体系不均匀，无法获得可靠的数据。因此，作者选择有机碱基collidine进行荧光淬灭实验，因为它也能作为碱促进反应进行 (entry 7 VS entry 14, Table 1)。如Scheme 5d所示，底物1a在collidine存在下能更好地淬灭[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6的发射。此外，Scheme 5e所示的开/关灯实验也表明，反应不太可能通过自由基链机制进行。上述实验研究支持反应可能通过光催化自由基反应过程进行。
Scheme 5. Preliminary mechanistic study. a) Reaction between silyl ether 10 and compound 2a did not afford product 3a or 11. b) The reaction in the presence of TEMPO was shut down. c) Intramolecular ester formation was observed under the standard conditions. TEMPO: 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy. d) [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 emission quenching by 1a+collidine, 1a and collidine. e) Time profile of the transformation of 3a with the light ON/OFF over time.随后，作者通过密度泛函理论 (DFT) 计算，研究了可能解释反应非对映选择性的过渡态 (Scheme 6)。对于路径a，作者认为高非对映选择性可能是由于TS-1的空间排斥较小（与TS-2对比）。TS-1中硅氧基和偕二氟烯烃中芳基之间的距离为 (2.92 Å) 比TS-2中Me到偕二氟烯烃中芳基的距离 (2.68 Å) 长。这一结果与OSiMe3的A-value值 (0.74) 小于Me的A-value值 (1.75) 相一致。此外，两种可能的负离子过渡态 (TS-1' vs Ts-2')的比较也给出了相同的主要非对映异构体。这两种途径都可能参与反应。在有利的过渡态 (TS-1或TS-1') 中，酯基倾向于位于赤道位置以避免空间排斥。
Scheme 6. Calculated possible transition states for the diastereoselectivity-determining step. All energies were calculated at M06-2X/6-311+G(2d,p)/SMD(chlorobenzene)//M06-2X/6-31+G(d)/SMD(chlorobenzene) level of theory and the bond lengths are shown in angstroms (Å).综上所述，沈晓课题组报道了第一例光氧化还原催化的α，β-不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应。该反应条件温和，操作简单，可获得产率高、非对映选择性好的功能化单氟环己烯。产物的下游转化表明了该方法的合成潜力。作者相信，这种新颖的功能化偕二氟烯烃作为新的C4砌块的使用，将为有趣的含氟化合物的合成提供新的思路。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.，武汉大学高等研究院博士研究生李正宇为第一作者，武汉大学沈晓教授为通讯作者。Diastereoselective Synthesis of Monofluorocyclohexenes through Photocatalyzed Cascade Cyclization of gem-Difluoroalkenes and α,β-Unsaturated Carbonyl CompoundsZhengyu Li, Yizhi Zhang, Yunxiao Zhang, Xingyi He, Xiao ShenAngew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202303218
