【JACS】：新型光催化剂HATCN催化的连续三光子激发SNAr反应实现氟代芳烃脱氟氨基化-上海善施科技

最近，印度理工学院孟买分校Debabrata Maiti组和IISER Mohali的Debashis Adhikari组，应用新型强氧化性HATCN为光催化剂，实现芳基氟化物的光催化脱氟氨基化，可替代经典S_NAr反应。该S_NAr反应所用大π离域芳香核光催化剂HATCN，在可见光激发下会得到多种稳定氧化还原态，既能做氧化剂也能作还原剂，从而能在温和电势下实现连续还原。机理研究表明，反应的催化循环经历了罕见的连续三光子激发（consecutive three photon involvement）。相关研究成果于2025年6月10日在线发表在J. Am. Chem. Soc.上。

常用光催化剂：传统光催化剂包含昂贵过渡金属（例如铱），具有长寿命三重态电荷转移态、光稳定性和可调性质，因而是光化学反应优选催化剂。但因为含有过渡金属，无法满足制药行业所需的无金属条件。有机染料分子也是常见的光催化剂，具有无金属特征，且可以通过设计实现宽电势范围和高效反应动力学。但是，设计新的强效有机光催化剂，对光化学反应的发展仍然极具价值。

S_NAr反应：传统芳香亲核取代反应（S_NAr），可以得到高价值芳香烃，但通常需要使用强碱等条件，且局限于特定芳基氟化物。电光化学催化反应和吖啶光催化反应（Figure 1a），也可以实现S_NAr反应，但不兼容点中性和缺电子芳基氟化物、杂芳基氟化物，具有官能团耐受性差等缺点。因而需要发展出一种新型光催化剂参与的光催化S_NAr反应，以解决这些问题。

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

新光催化剂设计：如Figure 1b所示，将6个氰基引入平面刚性缺电子的芳烃HAT中（1,4,5,8,9,12-hexaazatriphenylene），增强芳烃缺电子性，得到新型光催化剂HATCN。HATCN在OLED和有机电子材料中应用广泛，作为光催化剂还尚未有案例报道。

反应初始研究(Figures 1c-1e)：如Figures 1c所示，初步研究显示，应用HATCN作光催化剂，能以中等收率得到脱氟氨基化产物9和35，验证了反应的可行性。Figures 1d和1e的研究表明，反应对氟苯是二级反应，HATCN存在多个氧化还原态。

条件筛选：通过SI中对光催化剂、光源、氧化剂、溶剂、反应时间、试剂当量等参数进行的细致优化，得出优选反应条件为：HATCN作光催化剂、过硫酸钾作氧化剂、34W 440 nm blue LEDs作光源、三氟乙醇TFE作溶剂。

（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物拓展：如Scheme 1和2所示，反应兼容各种芳基氟化物，包括电中性氟苯、带各种基团的单取代氟苯和双取代氟苯、吡啶氟化物、嘧啶氟化物，和各种亲核试剂，包括带各种基团的吡唑、三唑、氨基甲酰胺、脂肪胺。且对芳基双氟化物（48、52、62），受基团或氮原子影响，存在单氟取代选择性。应用氨基甲酰胺作胺源，可以得到芳基伯胺产物。反应耐受底物上众多敏感官能团，包括酯基、磺酰氯、酰胺、无保护苄醇、苄氯、醛基、肟、氰基、甲基酮、三氟甲基、卤素等。总之，此光化学S_NAr反应，具有优秀的底物普适性和官能团耐受性。

（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

应用研究：如Scheme 3所示，多种生物活性分子、天然产物、药物衍生物，在此光化学S_NAr反应条件下，都能实现脱氟氨基化，以可观产率得到对应产物82-91。

（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

可行性机理：通过Scheme 5和SI中的机理研究实验，作者提出如Scheme 4所示可行性反应机理：光催化剂HATCN，在第一次光子激发下生成激发态光催化剂HATCN*；HATCN*经单电子转移氧化第一个氟苯，生成自由基阴离子HATCN˙ˉ和氟苯自由基阳离子中间体I；HATCN˙ˉ在第二次光子激发下生成激发态光HATCN˙ˉ*，再经单电子转移氧化第二个氟苯，生成阴离子HATCN²ˉ和氟苯自由基阳离子中间体I；HATCN²ˉ在第三次光子激发下生成激发态HATCN²ˉ*； I则会被氮亲核试剂原位进攻，生成自由基中间体II；II被HATCN²ˉ*还原后得到产物，并再生HATCN˙ˉ；HATCN˙ˉ被氧化成HATCN，完成整个催化循环。

（Scheme 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

机理研究实验：为了研究反应机理，作者开展了如Scheme 5所示相关机理研究实验：1）Scheme 5a实验所得EPR谱图和Scheme 5c的紫外可见光谱，证实反应中生成双阴离子HATCN²ˉ；2）Scheme 5b的紫外可见光谱，证实反应中存在HATCN˙ˉ；3）Scheme 5e的荧光淬灭图，证实在HATCN激发态下发生了单电子转移；4）Scheme 5e的半强度光和全强度光对比图，可发现其产物收率存在三次方关系，这表明反应需要三光子激发；5）Scheme 5f的实验，发现HATCN激发态寿命只有3纳秒；6）Scheme 5g控制实验，表明HATCN˙ˉ无力关闭催化循环，需要光照下被还原剂例如钠或氟苯还原成HATCN²ˉ，才能关闭催化循环，光照是反应必须的。

（Scheme 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

应用新型光催化剂HATCN，Debabrata Maiti等人报道了芳基氟化物参与的光催化脱氟氨基化S_NAr反应。反应兼容电中性、缺电子和杂环芳基氟化物，具有优秀的官能团耐受性。反应中，中性和单阴离子HATCN作为氧化剂，但双还原HATCN却作为还原剂。作者期望这一涉及连续三光子激发的新机制，有助于解决具有挑战性的光化学反应。

论文信息：

Consecutive Multiphoton-Mediated Defluorinative Amination of Fluoroarenes

Argha Saha, Monojit Roy, Shyamali Maji, Gourab Rana, Debabrata Maiti* and Debashis Adhikari*

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