【Nat. Commun.】吡啶的光化学C3-位胺化反应（涉及Zincke亚胺中间体的形成）-上海善施科技

吡啶骨架与外围位点的选择性编辑显著拓展了化学空间。尽管该杂芳环固有的反应性可实现C2-和C4-位的C-H官能团化，但C3-位的选择性官能团化长期面临重大挑战。近期，基于去芳构-再芳构化（dearomatization-rearomatization）串联过程（涉及Zincke亚胺中间体），已实现了选择性卤代（-Br、-Cl、-I）及同位素标记。近日，波兰科学院有机化学研究所Dorota Gryko与西班牙拉里奥哈大学Ignacio Funes Ardoiz团队开发了一种温和、区域选择性的C3-胺化方法，该方法依赖于Zincke亚胺与N-氨基吡啶盐产生的酰胺基（amidyl）自由基进行的光化学反应。机理与理论研究表明，反应涉及自由基中间体的形成，并解释了反应的C3-区域选择性。相关研究成果发表在Nat. Commun.上。

杂环骨架广泛存在于众多天然产物、药物、农用化学品中，并在材料科学领域占据重要地位。其中，吡啶基团是获已获批药物中最常见的结构基序之一（Fig. 1A）。由于生物活性可通过该核心结构的取代模式精细调控，因此化学家们一直致力于开发吡啶的官能团化方法。前期，化学家们开发了多种吡啶的外围位点编辑（peripheral editing）策略，但由于其固有的反应性，C2-与C4-位点官能团化仍占主导地位，而C3-位的化学修饰始终面临显著挑战。经典的C3-卤代或C3-硝化反应通过亲电芳香取代实现，但存在反应条件苛刻、吡啶底物过量消耗及区域选择性低等问题（Fig. 1B）。在这种方法中，缺电子azines转化为富电子中间体（烯胺、二烯胺），使其能够与亲电试剂反应，继而通过再芳构化过程，生成C3-取代吡啶衍生物。基于Zincke亚胺官能团化反应以及对于二烯醇醚在光化学胺化反应的持续研究，近日，Dorota Gryko与Ignacio Funes Ardoiz团队开发了一种光催化吡啶的区域选择性C3-胺化反应（Fig. 1C）。其中，由N-氨基吡啶盐经光化学过程产生的氮中心自由基，可与Zincke亚胺发生反应，最终经再芳构化过程，可区域选择性地生成C3-氨基吡啶衍生物。

（Figure 1，图片来源：Nat. Commun.）

最初，作者以2-苯基吡啶（1）制备的2-苯基Zincke亚胺（2）为模型底物，在fac-Ir(ppy)₃的存在下，于蓝光照射下与氨基吡啶盐反应，经连续关环过程后，成功获得目标产物3，但其产率较低（Fig. 2A）。DFT计算表明，由于较低的过渡态能量，δ-位C-N键的形成应比β-位占主导地位（Fig. 2B）。

（Figure 2，图片来源：Nat. Commun.）

其次，作者以2-苯基Zincke亚胺（2）与N-氨基吡啶盐作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，紫色LED（405 nm）作为光源，DMSO/MeCN (v:v 1:1)作为溶剂，在0 ℃下反应24 h后，再经饱和NH₄OAc/乙醇中处理，可以95%的分离收率获得目标的C3-氨基吡啶产物3，为两种区域异构体3a和3b的混合物，3a:3b为4.8:1。

（Table 1，图片来源：Nat. Commun.）

前期研究表明，处于激发态的Ir(III)可通过单电子转移（SET）过程，在蓝光LED照射下可将N-氨基吡啶盐还原为氮中心自由基。有趣的是，上述研究发现，反应的产率显著降至16%，这可能源于Zincke亚胺（2）在450 nm附近存在强紫外-可见光吸收（entry 4, Fig. 3）。因此，紫光（405 nm）照射是激发铱催化剂的关键因素，从而实现在Zincke亚胺存在下高效生成‌酰胺基自由基。

（Figure 3，图片来源：Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对吡啶的底物范围进行了扩展（Fig. 4）。首先，当吡啶底物中的2-位含有不同电性取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-23a，收率为26-98%，a:b为2.9:1->20:1。其中，由于空间效应，导致产物7a的收率明显降低。值得注意的是，对于2-位含有菲基、芘基以及4-氰基/4-硝基取代的芳基时，反应具有优异的区域选择性，如17a-20a。其次，2-杂芳基取代的吡啶，也是合适的底物，获得相应的产物24a-29a，收率为26-86%，a:b为1:1.5-12:1。此外，通过对反应条件的优化后发现，对于2-烷基取代的吡啶，反应的区域选择性发生了翻转，获得相应的产物30b-32b、33a、34b和35a，收率为44-79%，b:a为1:0.7-15:1。其中，异丙基和甲氧基取代的苄基衍生物是个例外，它们几乎没有选择性地形成胺化产物33和35。

（Figure 4，图片来源：Nat. Commun.）

为了进一步证明合成效用，作者开发了一锅法胺化反应，涉及三级连续反应步骤‌（Fig. 5）。研究结果表明，该一锅法反应具有出色的兼容性，可以三步55%的总收率得到产物3a，且区域选择性没有降低。

（Figure 5，图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Fig. 6）。TEMPO捕获实验结果表明，反应涉及自由基的机理（Fig. 6A）。向反应体系中加入自由基自旋捕捉剂DMPO后，其与N-氨基吡啶盐产生的自由基形成加合物（Fig. 6B）。动力学实验表明，酰胺化Zincke亚胺2a在12小时内逐渐形成（Fig. 6C）。由于其不稳定性，分离的产率仅为15%，但可通过核磁共振波谱和X-射线晶体学确认其结构（Fig. 6D）。

（Figure 6，图片来源：Nat. Commun.）

基于上述的实验、相关理论计算的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 7）。首先，在光诱导条件下，N-氨基吡啶盐通过激发态[Ir(III)]光氧化还原催化剂的单电子转移（SET）生成自由基A。其次，自由基A经断裂反应，经低能垒过渡态（TS-1），生成氮中心自由基B，同时生成三甲基吡啶副产物。自由基B在δ-位与Zincke亚胺衍生物反应，形成C-N键和相应的中间体C。随后，中间体C被Ir-(IV)催化剂氧化，生成阳离子衍生物D，同时再生Ir-(III)催化剂的基态。最后，用三甲基吡啶对阳离子D进行脱质子化，从而获得目标产物E。此外，从产物E到最终产物3a的环化反应，涉及脱保护/闭环的串联过程。

（Figure 7，图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究提出了一种合理的反应机理（Fig. 8）。首先，3a与3b通过脱保护，可获得含有游离NH基团的化合物36和37。同时，37可与酰氯衍生物继续进行酰化反应，可以80%的收率得到酰胺化合物38。其次，在mCPBA存在下，3a可进一步转化为吡啶N-氧化物（39）。在MeI存在下，3a可进一步转化为N-甲基吡啶鎓衍生物（40）。此外，用2-苯基Zincke亚胺2还可经多步串联反应，实现C3-和C5-位双官能团化反应，如41a。

（Figure 8，图片来源：Nat. Commun.）

波兰科学院有机化学研究所Dorota Gryko与西班牙拉里奥哈大学Ignacio Funes Ardoiz团队基于去芳构化/再芳构化策略，实现了吡啶的外围位点编辑。吡啶经活化形成Zincke亚胺中间体后，与光化学产生的亲电性氮中心自由基（源自N-氨基吡啶盐）发生反应，经芳构化后，从而获得目标产物。其中，C-N键主要于C3-位形成。其次，根据底物C2-位取代基的性质（芳基/烷基），可分别获得C3-/C5-位或C2-/C3-位官能团化的吡啶衍生物。此外，DFT计算证实自由基优先进攻δ-位，反应机理由以下反应步骤组成：铱催化剂介导还原N-氨基吡啶盐生成氮中心自由基、氮自由基选择性加成以及自由基中间体的氧化/去质子化等过程。