【OL】吉林化工大学汪锐/刘治刚教授团队：可见光引发聚集诱导的Photo–Fries重排实现硫酚向不对称二硫化物的转化-上海善施科技

近日，吉林化工大学汪锐/刘治刚教授团队（吉林省高纯医药化学品科技创新中心）报道了一种基于可见光引发聚集诱导的Photo–Fries重排反应，实现了苯硫酚向不对称二硫化物的转化。该反应引发以可见光为光源，无需路易斯酸和紫外线，在温和的条件下能够顺利进行，并且表现出相对宽泛的底物范围和良好的位点选择性。机理研究表明，整个过程涉及到聚集诱导的连续硫自由基产生、共振、互变异构和多步选择性自由基重组过程。

Photo-Fries重排(PFR)，作为一类非常重要的人名反应，能够将芳基酯转化为邻、对羟基苯乙酮，已成为天然产物全合成、聚合物结构重新设计、药物和农用化学品光降解的重要合成工具。此外，PFR还被用于各种应用，包括光引发、光稳定、图案化、蚀刻、折射率调制等。鉴于其在合成中的重要性，自1960年发现以来，该光重排过程底物已被扩展到包括酰胺、硫酯和相关化合物在内的芳香酯类化合物。尽管已经取得了重大进展，但该反应仍然面临着一些问题，如反应底物主要限于芳香酯，需要高能紫外辐射或路易斯酸，反应转化率低，位点选择性差等。因此，针对上述挑战，研究更多合适的底物，环境友好的条件和创新的策略，以拓宽适用性，增强选择性和提高转化率，是有机化学家的一个重要研究课题。在此，作者首次报道了以苯硫酚/二硫化物为底物的可见光引发的聚集诱导的PFR反应, 该反应在没有高能紫外线辐射和路易斯酸的条件下，表现出良好的底物兼容性和位点选择性。

图1. 可见光引发聚集诱导的Photo–Fries重排实现硫酚向不对称二硫化物的转化过程（图片来源：Org. Lett.）

首先，作者以对甲基苯硫酚(1a)为模型反应，在不同条件下进行了条件优化，确定了最优的反应条件：在DMSO溶液( 1.0 M )中，60 W紫光LEDs照射下反应27h。随后，为了进一步弄清楚光重排反应过程中浓度效应的反常行为，，作者对DMSO中不同浓度的1,2-二对甲苯基二硫烷4a（1a的等价物）进行了紫外-可见吸收光谱测试（图2）。尽管4a在稀DMSO溶液中对光是透明的，但当4a的浓度增加到0.05至1M之间时，可以观察到明显的颜色，表明溶液中的4a从单分子转变为聚集状态。与聚集相对应的吸收带向可见光区域移动，并随着浓度的增加表现出明显的红移（图2a）。此外，作者进行了一系列核磁共振实验，以寻找4a聚集的证据。通过分析一系列4a含量增加的¹H NMR光谱，作者发现4a芳基和甲基氢质子的化学位移明显向低场移动，这进一步支持了高浓度下4a的聚集行为（图2b）。曲线的斜率随着4a浓度的增加而降低，表明高浓度下聚集行为明显增强且趋向于饱和。以上结果都证明了，该反应对于硫酚底物具有不可或缺的浓度效应。

图2. 浓度导致的聚集行为研究（图片来源：Org. Lett.）

在清楚了反应过程并掌握了最优条件之后，作者开始系统地研究该方法的底物范围和官能团耐受性。首先，各种芳基或杂芳基硫酚，无论是单取代还是多取代，都能在标准条件下进行反应（图3）。在苯环对位、邻位或间位具有供电子（-CH₃、-OCH₃）和吸电子（-F、-Cl、-Br）官能团的多种单取代硫酚适用于该反应，并以35 % ~ 60 %的收率分离得到相应的主产物不对称二硫醚2a ~ 2i。遗憾的是，邻位带有酯基的苯硫酚，未能得到相应重排产物，只生成了二硫化物4b。2a的分子结构使用X射线晶体学进一步得到证实。值得注意的是，苯环上取代基的电子效应似乎对重排位点的选择性影响很小，从而选择性地形成邻位重排主产物。此外，无论取代基是供电子还是吸电子，对位取代基的产率都相对高于邻位和间位取代基。当使用苯硫酚和3 -甲基苯硫酚1j和1k作为底物，得到两个产物(2j₁/2j₂ = 2/1, 2k₁/2k₂ = 2/1 )，总产率分别为49 %和44 %。随后，多取代的芳基硫酚，对于该反应的适用范围，也被详细的进行了考察。双取代底物( 1l-1q )位于苯环的2位和4位，分别适合于以39 % ~ 45 %的产率到不对称二硫烷类化合物2l - 2q。除此之外，2，5 -二取代、2，6 -二取代、3，5 -二取代、4，5 -二取代苯硫酚，对于该反应也很好的兼容，分别以33 %、31 %、37 %和41 %的产率得到目标产物2r、2s、2t和2u。此外，2，4，5 -三氯苯硫酚也能够以27 %的产率得到了相应的邻位重排产物2v。值得注意的是，当使用仅含有对位反应位点的四取代苯硫基苯酚底物2，3，5，6 -四氟苯硫基苯酚时，重排选择性地发生在对位，以19 %的产率得到对称的二硫化物产物3b。令人欣慰的是，多环苯硫酚1w和杂环苯硫酚1x也适用于该反应，分别以39 %和24 %的产率得到了相应的邻位重排产物2w和2x。值得注意的是，当使用仅含有间位反应位点的底物2，4，6 -三异丙基苯硫酚1ab时，只生成了二硫化物4c，表明该重排过程不能发生在间位。遗憾的是，进一步考察杂环硫醇(1ad-1ah)的底物范围，发现只能得到对称的二硫化物(4d-4h)，这可能是由于它们相比于苯环具有更高的共振稳定性。

图3. 硫酚的底物范围拓展（图片来源：Org. Lett.）

为了更好地理解该重排反应机理，作者进行了一系列对照实验（图4）。在标准条件下，向反应中加入2当量的自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）会导致无法产生目标产物，同时捕获自由基物种5，如NMR分析所示（图4a）。此外，使用对二硝基苯（p-DNB）的SET抑制实验抑制了产物2a的形成（图4b）。作者推测硫酚1a形成二硫化物4a过程可能涉及电子转移机制。综上所述，这些观察表明，反应过程中可能存在涉及自由基和SET途径的机制。另外，当分离的产物4a和2a用作底物并在标准条件下反应时，产物2a和3a能够以不同的产率分离得到（图4c-d），这表明上述产物可能作为活性中间体参与这种转化。

图4. 对照实验（来源：Org. Lett.）

为了展示该方法的应用潜力，在标准条件下对1a进行了克级规模放大实验，能够以41 %的分离收率得到了产物2a（图5）。

图5. 克级制备（来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果和相关文献报道，团队初步提出了该重排过程的反应机理，涉及到二硫化物-二硫化物聚集、连续芳基-硫基自由基产生、共振、自由基偶联、互变异构和自由基复合串联过程（图6）。i）当苯硫酚暴露在氧化环境，如氧气、二甲亚砜（DMSO）时，苯硫酚1可以很容易地通过氧化偶联转化为二硫化物4。ii）在高浓度条件下，通过π-π堆积和氢键等非共价弱相互作用，在原位自发形成二硫化物聚集体（激基缔合物/激基复合物）。暴露于可见光下后，该聚集体转变为激发态，随后导致S—S键均裂和芳基硫基中间体I的产生（由NMR检测得到），其中共振结构II和III可以通过共轭效应形成（通过计算1j的芳基硫自由基的NBO自旋密度分布得到支持）。iii）自由基中间体I可以进行氢原子提取或自偶联反应，得到起始材料1或4，或者也可以与共振稳定的自由基中间体II和III交叉偶联，形成中间体IV和V。IV）中间体IV和Ⅴ分别经由1,3-和1,5-氢转移，形成2-（苯硫基）苯硫醇中间体VI和VII。v） 2-（苯硫基）苯硫醇中间体VI和VII通与中间体I的过氢原子转移（HAT）过程或之前描述的氧化偶联过程，分别形成硫自由基中间体VIII和IX。vi）硫自由基中间体VIII和IX分别与中间体I发生自偶联或交叉偶联，得到最终重排产物2、3和6。此外，基于对照实验的结果，作者也不能排除自偶联产物3和6，可能由交叉偶联产物2的不稳定性引起的可能性。整个重排反应过程涉及多个步骤，包括S─S键的形成和断裂，连续的芳基硫自由基的产生，共振，自由基偶联，互变异构和随后的选择性自由基重组。这些复杂的过程导致重排产物的收率低，并给本研究增添了重大挑战。

图6. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

作者首次报道发现了使用硫酚作为底物的PFR反应。该反应在相对温和的条件下进行（可见光和无UV/Lewis酸），具有相对较宽的底物范围和良好的位点选择性。提出了一种合理的反应机制，涉及聚集诱导芳基硫自由基物种的产生、共振和随后的选择性重组过程。这项工作进一步扩展了PFR反应的底物适用性。鉴于二硫化物或硫酚底物的特殊性，预计它将在有机合成、功能材料和聚合中得到更广泛的应用。

该工作以“Visible-Light-Initiated Aggregation-Enabled Transformation of Thiophenols to Unsymmetrical Disulfides via Photo-Fries Rearrangement”为题，发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01457)上。实验工作主要由吉林化工学院2023级硕士研究生梁坤龙完成。通讯作者是吉林化工大学汪锐和刘治刚教授。研究工作得到吉林化工大学博士启动基金（no.2021016）；吉林省科技发展计划项目（nos.20230508180RC和20230201131GX）的资助。

论文信息：

Visible-Light-Initiated Aggregation-Enabled Transformation of Thiophenols to Unsymmetrical Disulfides via Photo-Fries Rearrangement

Rui Wang,* Kun-Long Liang, Xin-Yu Tian, Qiang Fu, and Zhi-Gang Liu*

Org. Lett. 2025

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