【Green Chem.】电化学串联Ritter反应实现未活化烯烃的酰胺化硒化反应-上海善施科技

胺硒类化合物在多齿配体领域以及药物和蛋白质分子结构中具有广泛的应用（图1）。烯烃双官能团化策略是合成此类化合物最为直接且高效的方法之一。近年来，通过热化学、光化学以及电化学等策略陆续实现此类分子骨架的高效构建。然而，目前通用的电化学胺硒化方法，往往依赖于亲核性较强的胺类亲核试剂。相比之下，利用弱亲核性的乙腈与水经由Ritter反应来制备胺硒类化合物则更加高效绿色。

近日，新疆大学张永红教授、刘晨江教授团队与中国计量大学金伟伟教授、河西学院闫盆吉教授报道了一种电化学Ritter反应实现了未活化烯烃酰胺硒化反应。相关研究成果近期发表于Green Chemistry。

图1. 含胺硒骨架的生物活性化合物和配体（来源：Green Chemistry）

烯烃双官能化反应是制备高附加值精细化学品的重要方法之一，利用二芳基二硒化物作为硒试剂实现烯烃的胺硒化、氧硒化、硒磺酰化和氟硒化等反应已经取得了显著进展。例如，2019年，雷爱文课题组报道了以苯并三氮唑、羧酸和醇为亲核试剂的苯乙烯的电化学氧化胺硒化和氧硒化反应研究（Org. Lett., 2019, 21, 1297-1300）。其他已报导的电化学胺硒化反应主要聚焦于共轭烯烃和强亲核性胺类试剂的双官能化反应，而非活化烯烃与乙腈这类弱亲核性胺类试剂的双官能化反应，目前研究较少。基于本团队对烯烃自由基级联加成的研究（Green Chem., 2023, 25, 3925-3930; Org. Lett., 2024, 26, 10259-10266; J. Org. Chem., 2024, 89, 5783-5796; Green Synth. Catal., 2024, 5, 319-323），作者在此提出了一种使用非活化脂肪族烯烃、二苯基二硒醚和乙腈的电化学氧化串联Ritter反应，实现了非活化烯烃的酰胺化硒化反应（图2）。

图2. 电化学串联Ritter反应实现未活化烯烃酰胺化硒化反应（来源：Green Chemistry）

首先，作者使用市售的环己烯1n和二苯基二硒醚2n作为模型底物，在乙腈溶剂中进行电解，经系统考察得出最佳的反应条件为：四丁基六氟磷酸铵作为电解质，乙腈作为溶剂，石墨作为阳极和阴极，恒定电流5 mA，在室温和空气下反应5 h。

随后，作者研究了烯烃酰胺硒化反应的底物适用范围。研究表明，各种脂肪族长链烯烃、杂原子取代的烯烃以及环己烯和环辛烯都能以中等到良好的产率得到目标产物（图3）。然而环戊烯与环庚烯产率却不尽如意。通过计算化学发现，这种差异产生的原因与硒鎓离子生成的难易程度有关。

图3. 非活化烯烃的底物普适性研究（来源：Green Chemistry）

接下来，作者分别考察了不同取代基的二苯基二硒醚底物，可以以48%-86%的产率合成相应的产物。为了拓展该反应的底物普适性，作者还尝试了具有代表性的二苯基二硫醚底物，并以中等至良好的产率（42%-65%）得到了目标产物。通过这些结果，证实了该方法的应用潜力（图4）。

图4. 二苯基二硒醚和二苯基二硫醚的底物普适性研究（来源：Green Chemistry）

根据自由基捕获实验、循环伏安实验、控制实验和DFT理论计算，作者提出了一种可能的机理。首先，二苯基二硒醚2n在阳极氧化产生二苯基二硒醚自由基阳离子，并分解生成硒苯基阳离子和硒苯基自由基。随后，硒苯基自由基与环己烯1n经历自由基加成路径，形成硒苯基取代的环己基A自由基中间体。中间体A在阳极氧化转化为更稳定的硒鎓离子B。同时，乙腈对硒鎓离子B发生亲核进攻，生成中间体C，C被水捕获生成中间体D。最后，D经脱质子和异构化得到产物3n，质子在阴极还原释放出氢气（图5）。

图5. 可能的机理（来源：Green Chemistry）

总结：

作者开发了一种的非活化烯烃的电化学酰胺化硒化反应，该反应在无隔膜电解槽中进行，无需添加过渡金属催化剂和氧化剂，操作简单，反应条件温和，未活化烯烃与二芳基二硒醚具有良好的相容性，可得到所需的一系列目标产物。并通过一系列的机理验证实验和详细的DFT理论计算，为未活化烯烃酰胺硒化反应提出了可能的反应途径。该策略为含硒基与酰胺基的生物分子和催化剂合成提供了一种绿色合成方法。

该工作近期以“Electrochemical vicinal amidoselenation of unactivated olefins via tandem Ritter reaction”为题发表在Green Chem.上，新疆大学化学学院博士研究生徐尉和硕士研究生张娜娜为本文共同第一作者，通讯作者为新疆大学张永红教授和刘晨江教授、中国计量大学金伟伟教授和河西学院闫盆吉教授。该工作得到了国家自然科学基金、新疆维吾尔自治区天山创新团队项目和新疆维吾尔自治区自然科学基金的资助。

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