重磅JACS：可见光催化季碳立体中心差向异构化--助力稠环天然产物全合成-上海善施科技

最近，美国范德堡大学Alexander W. Schuppe课题组，报道了一种光催化季碳立体中心差向异构化反应，可以实现稠环化合物羰基ɑ位季碳立体中心差向异构化。该方法是先将酮转化成光活性亚胺中间体，然后让亚胺在可见光催化下发生C-C键裂解和重组生成热力学稳定差向异构体，最后用盐酸水解亚胺得到季碳立体中心差向异构化产物。该方法有望解决非理想季碳立体中心构建难题，为复杂天然产物逆合成设计提供新颖策略。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上。

含四个独特碳取代基的全碳季碳立体中心，在天然产物和小分子药物中普遍存在。这些全碳立体中心作为分子拓扑结构的决定因素，可通过增强构象刚性和靶向选择性来影响小分子的生物活性。此外，在多步合成中，季碳立体中心的存在会显著影响后续合成转化的速率和立体化学结果。尽管目前已有多种季碳立体中心从头合成策略，但其立体选择性构建仍是一个尚未解决的难题。季碳立体中心之间的直接互转为解决这一挑战提供了另一种思路，可以通过将异构体混合物转化为单一非对映异构体提高原料产量，从而规避对高选择性方法或繁琐分离工艺的需求（Scheme 1A）。此外，与传统官能团转化仅引起微小三维结构变化不同，季碳立体中心互转策略能够从现有化学骨架中直接得到新的拓扑结构。例如，奥那司酮（onapristone）比其13-β差向异构体具有更强生物活性，凸显了季碳立体中心编辑在药物发现中的潜在价值（Scheme 1B）。因此，开发季碳立体中心的差向异构化合成方案，对于探索未知化学空间、重构现有小分子库以及实现分子立体选择性制备具有重要意义。

叔碳立体中心的差向异构化（Scheme 1C左侧），相关研究和应用很广泛。可以通过去质子化酸性氢再质子化过程，或非酸性氢的HAT自由基策略，实现差向异构化得到理想立体构型产物。然而，这两种方法并不适用于季碳立体中心差向异构化，此类过程需精准断裂惰性C–C σ键，并在空间拥挤环境中重构新立体构型化学键（Scheme 1C右侧）。目前报道的季碳立体中心差向异构化案例极少，且需依赖化学计量过渡金属配合物或强酸性反应条件，在复杂分子差向异构化中均不实用。

受已报道光诱导C–C σ键断裂研究工作启发，Alexander W. Schuppe课题组计划发展出一种季碳立体中心的通用差向异构化策略（Scheme 1D）。然而，经典的Norrish反应，受限于酮底物的高三线态能量（E_T~=79 kcal/mol），需要用深紫外光照射才能生成对应双自由基中间体VII，这会导致在复杂分子后期结构修饰中存在差选择性、差官能团兼容性和开环副产物生成等问题（Scheme 1D左侧）。为此，该课题组提出如Scheme 1D右侧所示氮杂-Norrish反应策略：将酮I和合适的芳基胺缩合，得到可降低三线态双自由基能量的芳基亚胺中间体II；II在激发态光催化剂催化下，通过能量转移生成三线态双自由基III；III再发生β-裂解、自由基中心反转、C–C键重构和亚胺水解，转化成I的差向异构体VI。作者预料该过程的每个转化步骤均具有可逆性，从而以热力学稳定异构体为主要产物。

（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于Scheme 1D所示反应设计，作者以酮1a为模板底物，开展反应可行性研究。通过对芳胺、光催化剂、光波长和溶剂等参数进行细致优化（详见SI中Figure SI-S1-S5），得出如Scheme 2所示最优方法：将酮1a和芳胺A7 (THAQ)缩合制备成芳亚胺中间体2，2的0.05 M DCE溶液，在铱光催化剂PC1催化和390 nm LEDs光照下35 ℃反应，最后用盐酸水解亚胺，从而以71%产率和>20:1 d.r.值得到差向异构化产物3a。条件筛选发现：1）应用苯胺A1反应不发生，表明对应激发态亚胺可能发生快速非辐射衰变，为此需要在苯胺邻位添加供电子基团；2）应用邻苯二胺A2反应不发生，是因为对应亚胺会发生氧化降解；3）应用邻位带甲酰氨基的苯胺A8反应也不发生，表明芳胺邻位必须带有供电子基团；4）无光催化剂反应能发生但无光照反应不发生（entry 10、11），这表明光辐射能激发亚胺生成三线态双自由基。

（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Scheme 3所示，各种稠合的环戊酮化合物1，都可以在羰基ɑ位季碳立体中心发生差向异构化，以可观产率和d.r.值得到差向异构化产物3a-3o。发生差向异构化季碳可在稠环的桥头碳部位发生，也可在非桥头碳部位发生。反应兼容稠环上多种基团，包括烷氧基、羰基、氨基、喹啉、内酰胺、吡唑、呋喃、氰基、吡啶等。不分离中间体亚胺2a的叠缩操作也具有可行性且不影响反应产率。

（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者继续开展后期应用研究。如Scheme 4所示，多种甾体化合物1，都可以在羰基ɑ位季碳立体中心发生差向异构化，以可观产率和d.r.值得到差向异构化产物3p-3z。反应兼容甾体化合物上多种基团，包括吲哚、卤素、苄醚、末端炔烃、嘧啶、烯烃、酯基、缩酮等。不分离中间体亚胺的叠缩操作，也适用于甾体化合物。

（Scheme 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者继续开展应用研究。如Scheme 5所示，1）应用该方法，仅用三步即可得到反式十氢萘酮产物6，原方案需要6步反应（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14330−14333）；2）可以将烯醇烷基化所得顺式产物8异构化成反式产物9；3）可以将1f异构化成(-)-3f，和已报道叔碳差向异构化产物(+)-3f互补（Science 2022, 378, 383−390）。

（Scheme 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure SI-29所示，此方法也存在不兼容底物。

（Figure SI-29，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者探索季碳差向异构化反应机理（Scheme 6）。相关研究包括，1）Scheme 6A紫外可见光谱研究发现，虽然1a、2a、epi-2a、2aa、2ab在250-300 nm波长都有强吸收峰，但在330 nm波长（n→π*）仅有2a、epi-2a有强吸收峰。这一红移现象和2aa反应不发生差向异构化的实验现象（Scheme 6C），表明无保护NH对反应发生很关键；2）Scheme 6B的Stern−Volmer荧光淬灭研究发现，2a和epi-2a都能高效淬灭激发态光催化剂，但2a淬灭系数更大；3）SI中荧光光谱研究发现，2a在DCE中比甲醇中辐射光谱更长（460 nm vs 400 nm），这表明存在分子内氢键且会受到质子溶剂干扰；4）Scheme 6D研究发现，epi-2a在反应条件下除得到原料3a外，也会得到7%差向异构体1a，这表明反应是可逆的；5）带稠合环丙烷的亚胺2ac在反应条件下，会得到除原料和异构化产物外的开环产物10（Scheme 6E）。这表明烷基自由基的生成发生在三线态双自由基β-裂解之后，且系间跨越和自由基重组的总速率和环丙烷开环相当。

（Scheme 6，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Alexander W. Schuppe课题组发展出一种新颖的光催化季碳立体中心差向异构化方法。该方法有望解决C-C键构建方法所得非理想季碳立体化学难题，为复杂分子或天然产物的逆合成设计提供新的策略，也有助于生物活性分子的后期结构修饰。

论文信息：

Photocatalyzed Epimerization of Quaternary Stereocenters

Licheng Wu, Baylee N. McIntyre, Supeng Wu, Ziqi Jiao, Carter B. Fox, Nathan D. Schley, and Alexander W. Schuppe*

J. Am. Chem. Soc.