西安交通大学和中国科学院大学合作ACS Catal.:常温下光氧化还原和钒酸盐协同催化芳香醚氢解

摘要:总之,通过常温下的CRA-SNAr途径,作者成功开发了一种通用的光还原和钒酸盐协同催化的芳基醚水解方法,包括芳基烷氧基醚、二芳基醚以及与亚木素相关的模型。作者引入了“羟基穿梭体”以解决亲核攻击不利和羟基阴离子与芳基自由基阳离子不相容的问题。

常温下光氧化还原和钒酸盐协同催化芳香醚氢解

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芳基醚C−O键的断裂对生物质利用和合成化学都具有重要意义。然而,在温和的反应条件下,高选择性和原子经济性的通用方法尚不可得。在此,作者描述了光还原和钒酸盐共催化的芳基醚水解反应,以在常温下通过“羟基穿梭”途径实现由阳离子自由基加速的亲核芳香取代反应,从而切断C−O键。具体而言,V2O5原位水解生成的钒酸盐由于非共价相互作用而成为芳基醚自由基阳离子的亲核试剂。相应的Meisenheimer样中间体中有利的V···O相互作用促进了醚C−O键的断裂。由结果产生的苯基钒酸盐的原位水解实现了亲核钒酸盐催化剂的循环利用。这些过程的协同作用完成了水中羟基团向芳香基自由基的转移。这种方法为C−O键的断裂提供了一个首选选项,并展示了在木质素降解方面的潜在应用。

常温下光氧化还原和钒酸盐协同催化芳香醚氢解


背景介绍

各种芳基醚,包括芳基烷基醚和二芳基醚,广泛存在于生物质中的木质素中,如α-O-4、β-O-4和4-O-5键。高效选择性地断裂芳基醚的C−O键以得到相应的芳香醇,可以从生物质中的木质素获得可再生芳基化合物,对可持续工业生产具有重要意义。芳基醚的C−O键断裂对于有机合成和药物设计中的分子修饰也具有重要意义,因为在这个研究领域中,如甲基醚、烯丙基醚和苄基醚等芳基烷基醚常被用作替代品,以保护敏感的酚羟基团(Scheme 1a)。由于较高的C−O键解离能,高效选择性地断裂芳基醚的C−O键以获得芳香醇或芳烃是具有挑战性的。在这个研究领域的发展中,长期以来一直追求高选择性、更温和的条件和更高的原子经济性。基于这些考虑,氢解和水解一直是这些转化中C−O键断裂的首选策略。在过去的十年里,在相对较温和的条件下(120−180 °C,过量碱),Hartwig、Grubbs、Wang等团队在各种类型的芳基醚上实现了高选择性的氢解,包括α-O-4、β-O-4和4-O-5连接的模型底物。值得注意的是,在无需外部氢供体的情况下,Wang等团队将自氢转移氢解方案应用于β-O-4木质素连接的模型底物,包括2-苯氧基-1-苯乙醇(PP-ol)及其衍生物,以及有机溶剂木质素和天然木质素,在室温下实现了反应。

与氢解相比,通过水解来断裂C−O键可能是另一种有益的策略,无需氢源,如氢气、氢化试剂等。然而,芳基烷基醚的水解一直是在强Lewis酸(如BBr3和AlCl3)、超量的Brønsted酸(如48%的aq HBr)或碱(如LHMDS和LDA)存在下,在>100 °C条件下进行的。所需的严苛条件总是限制了底物范围。由于4-O-5木质素连接具有比芳基烷基醚更高的键解离能,模型底物4-O-5木质素连接的水解,即二芳基醚的水解,更具挑战性。一直以来,采用强酸/碱在315−400 °C的亚临界或超临界水进行。为了在较温和的条件下实现水解,Lercher等人开发了在水相中在相对温和的温度(约200 °C)下,通过Pd催化剂助剂H2实现的还原水解。近年来,对于水解,通过光还原催化也实现了二芳基醚的C−O键断裂。作者开发了可见光光还原催化的二芳基醚的C−O键断裂方法,通过酸解的方式使用芳基羧酸,然后一锅法水解芳基酯,在室温下获得两分子酚。江博士及其合作者报道了优雅的铀光催化的二芳基醚水解方法,该方法需要2当量的三氯乙酸(TCA)存在。尽管在温和条件下水解芳基醚取得了进展,但所采用的方法涉及过量的芳基羧酸或质子酸,并且只涵盖了二芳基醚的底物范围。鉴于前文中提到了将各种芳基醚转化为芳香醇的重要性,除了要求温和的条件外,仍然存在开发一种适用于各种芳基醚的通用水解方法,且具有高原子经济性的强烈意愿。

受Nicewicz等人报道的一系列关于芳基醚中烷氧基亲核脱离基团在氰化、胺化和氟化反应中受正离子辅助亲核芳基取代(CRA-SNAr)的启发,作者构想了一种理想的策略,通过水解来断裂各种芳基醚的C−O键,即将水作为亲核试剂攻击芳基醚的ipso位(Scheme 1b)。



Scheme 1. Design of A General Method for the Hydrolysis of Aryl Ethers.


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然而,作者的初步实验和DFT计算表明,这种转化具有挑战性(Scheme 1c)。在最初的尝试中,当水作为亲核试剂在蓝光照射下与二苯醚反应,使用吖啶盐类光催化剂,没有产物生成。DFT计算显示,以水为亲核试剂的自由基阳离子攻击存在一个高于30 kcal/mol的能垒,表明在常温下该反应不太可能发生。为了增强水对自由基阳离子的亲核性,作者在反应体系中引入了碱(如K2CO3和NaOH)。产生了微量的4-苯氧基苯酚(表S1)。这个结果可能是由水氢氧根与芳基自由基阳离子之间的可能的单电子转移(SET)过程引起的(ΔG = −36.8 kcal/mol),并生成的氢氧自由基作为氢原子转移(HAT)试剂。为了克服这些问题,作者提出引入“羟基穿梭体”(HS),生成HO−HS作为水解催化剂,将水和正离子自由基连接起来,从而实现亲核取代。生成的HO−HS应具有对芳基醚自由基阳离子或激发的光催化剂的SET氧化惰性,适合于芳基醚自由基阳离子的亲核性,以及便于原位再生(Scheme 1d)。

本文亮点

在此,作者描述了一种通用高效的光还原和钒酸盐协同催化的芳基烷氧基醚和二芳基醚的水解反应,通过“羟基穿梭体”途径在常温下实现CRA-SNAr反应(Scheme 1e)。值得注意的是,原位生成的H2VO4 −/HVO42−在芳基烷氧基自由基阳离子的水解中起着高效的催化剂作用。机理研究表明,芳基烷氧基自由基阳离子与原位生成的HVO42−/H2VO4之间的有利的非共价相互作用触发了亲核攻击。钒与芳基醚氧原子之间的相互作用激活了C−O键,促使C−O键的断裂。通过SNAr反应生成的芳基钒酸酯的原位水解,实现了钒酸盐的再生。引入了一种钒催化体系,使得通过SNAr水解芳基醚成为可能。该水解在常温下实现,无需过量的碱/酸,具有高的原子经济性和广泛的底物范围,包括一些木质素模型,收率高达95%。

图文解析


催化剂性能




使用柴油醚(DPE,1aa),典型的4-O-5木质素连接的模型底物,通过在CH3CN和H2O中使用吖啶咖啡碱光催化剂在460−465 nm LED照射下进行了水解研究(表1)。由于在315 °C的严酷条件下,磷酸根或甲酸根被提出用来攻击质子化的二芳基醚,随后进行水解,一些无机酸根可以作为水解催化剂。当磷酸氢二根,磷酸氢根,甲酸根,碳酸氢根,乙酸根首先作为催化剂进行研究时,只检测到微量的苯酚(2a)(表1,1−5项)。通过硫酸和四丁基氢氧化铵(TBAH)的组合生成的硫酸根并没有产生产物(表1,6项)。由于钒存在于广泛的氧化态范围内,有许多相应的钒酸盐阴离子可用于反应的筛选。令人鼓舞的是,引入四氧化二钒硫酸盐水合物和TBAH,产率为15%。这个结果应归因于[VO2+]的水解产物,作为芳烃自由基阳离子的水解催化剂(表1,7项)。令人高兴的是,VO(acac)2和V2O5与TBAH反应,分别产率为73%和82%(表1,8和9项)。将V2O5的量从5mol%增加到10mol%可得到94%的优异产率(表1,10项)。使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯(DBU)作为碱,可得到83%的产率(表1,11项)。发现无机碱(如NaOH)在CH3CN中无法溶解,不适用于本反应(表1,12项)。研究了一些与水相溶的溶剂,如丙酮和三氟乙醇,结果分别为34%的产率和无效(表1,13和14项)。控制实验表明V2O5,TBAH,吖啶咖啡碱光催化剂和光照是必需的(表1,15−18项)。然后还对含有不同取代基的吖啶咖啡碱光催化剂进行了研究(表S2)。不同的催化效率可能与它们在反应体系中的稳定性有关。


Table 1. Condition Optimization


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在找到优化条件后,发现广泛的苯醚在该反应中都表现良好,以良好到优异的产率生成所需的产物苯酚(方案2)。苯甲醚(1ab)作为芳基烷基醚脱烷基化的经典底物,产率为84%。苯乙氧基甲烷(1ac)产率稍有降低,为69%。使用过渡金属作为脱烷基化催化剂的苯烯基甲烷(1ad)和苯炔基甲烷(1ae)在作者的反应条件下分别产率为75%和85%。同样,1af的脱烷基化产率达到了80%。这些结果还表明,烷基基团中的不饱和键不影响反应效率。含环氧醚(1ag),二烷基醚(1ah和1ai)和卤原子(1aj)的底物不影响水解效率;产率为62-87%的苯酚被获得。作为被四氢-2H-吡喃-2-基(THP)保护的苯酚,苯氧基四氢吡喃(1ak)也被水解,产率为74%。值得注意的是,叔丁氧基苯(1al)的产率较低,为32%。这可能是由于叔丁基基团的立体阻碍效应。苯甲基醚(1am)是苯基保护苯酚和α-O-4木质素连接的基本模型底物示例,分别产率为80%的苯酚和85%的苄醇(3a)。对于β-O-4木质素连接的框架结构化合物1an,在天然木质纤维素生物质中的含量从43%到65%不等,产率分别为69%的苯酚和75%的苄醇(3b)。



Scheme 2. Hydrolysis of Various Types of Aryl Ethers


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由于芳基甲醚是敏感酚类化合物的稳定前体,对各种芳基甲醚的水解进行了研究(方案3)。邻甲氧基苯甲醚和间甲氧基苯甲醚(1ba和1bb),间-对叔丁基苯甲醚(1bc和1bd)以及邻-异丙基苯甲醚(1be)分别产率为53-73%。相比之下,对位甲基取代的苯甲醚在反应条件下不被容忍。这可能是由于苄位的潜在氧化。甲氧基甲基苯甲醚(1bf)的产率为87%。含电子-withdrawing基团(1bg-1bq)的芳基甲基醚,如酮,酯,苯,氯,溴和碘,容受性良好(产率为49-91%)。相比之下,在对位和间位存在取代基的芳基甲基醚(1bi,1bl,1bn和1bp)的产率要高得多(73-91%),而在那些位于邻位的情况下(49-64%)。然而,由于竞争性亲核去氟反应,氟苯甲醚在实验条件下不兼容(图S25)。3二取代的芳基甲氧基醚(1br-1bu),如甲基与醛,氯,溴或乙酰基结合,分别产率为47-96%。将甲基与强电子-withdrawing基团如对硝基或对氰基结合,产率分别为40%和52%(1bv和1bw)。作为重要的药物中间体,甲氧基-1-四氢萘酮(1bx)以适中的产率50%转化为相关的苯酚。含有易于水解的酯基和脱羧β-酮酯结构单元的芳基甲醚(1by)产率为55%。3此外,作为1-甲氧基萘酮的衍生物,胆汁排泄药物menbutone37的甲基酯(1bz)产率为40%。显然,该研究中发展的芳基甲醚的水解为有机转化和药物中间体修饰提供了独特的方法。



Scheme 3. Substrate Scope of Aryl Methyl Ethers.


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随后,对各种二芳基醚进行了水解研究。首先,对邻二苯基醚的单侧取代进行了研究(方案4)。含有甲基、苯基、乙酰基、酯基和溴基的邻二苯基醚(1ca-1cg)产率为56-90%。1ch中的氰基(EP/2 = +1.98 V vs SCE)导致产率降低至38/41%,可能是由于与激发的吖啶光催化剂相比,芳基醚的低效氧化。当在另一个芳基环上引入甲基时,具有氰基和硝基的二苯基醚(1ci和1cj)的产率增加至51-72%。甲基与乙酰基或酯基结合(1ck-1cm)产率为64-79%。作为水污染物的例子,二氯取代的二芳基醚38(1cn和1co)可以在55-65%的产率下降解。与作者之前的研究中光氧化催化的芳基羧基自由基引发的芳香基位取代和后续水解的两步反应相比,在需求中性化底物的酸性的情况下,邻位羧基取代的二芳基醚(1cp和1cq)直接产率为81-87%的酚和水杨酸,。在87/88%的产率下,二苯基醚的邻甲酯的高效水解表明1cp和1cq在此处开发的条件下不太可能发生芳基羧基自由基引发的芳香基位取代途径。



Scheme 4. Hydrolysis of Diaryl Ethers to Phenols


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为了展示潜在的应用,设计了克分子级流动反应,用于对DPE的转化(方案5a)。稍微延长反应时间至30小时,产率达到了70%的分离产率。接下来,对与木质素更相关的一些分子进行了研究(方案5b)。含有α-O-4键的化合物1da分别以81%和90%的产率产生了酚和次级醇。具有β-O-4木质素键的模型化合物(1db和1dc)分别以80%和41%的产率生成酚以及以84%和52%的产率产生了苯乙醇衍生物(3d和3e)。带有三个电子供体取代基的模型1dd,模拟了木质素中的确切结构,通过酚2z8和2z9以20%和25%的产率分别实现了4-O-5模型的C-O键裂解。然后,作者对含有两种木质素键的醚进行了研究。含有α-O-4和4-O-5键的化合物1de进行了测试,转化率达到了60%以上。经过仔细分离,通过在17-18%的产率下裂解4-O-5木质素键,获得了2a和2z10。通过在40-42%的产率下裂解α-O-4木质素键,获得了3a和2z11。此外,对α-O-4、β-O-4和4-O-5木质素键的三种模型化合物混合物进行水解,分别以72%、76%和76%的产率获得了酚(2a)、苯甲醇(3a)和苯乙醇(3b)(方案5c)。与个体反应产率相比,没有明显的差异。所有这些应用表明了在木质素的降解中的潜在应用。



Scheme 5. Gram-Scale Flow Reaction and Hydrolysis of Lignin Models and Mixed Aryl Ethers.


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为了理解反应过程,进行了机理研究。首先,使用H2 18O对苯甲醚进行水解,以83%的产率得到了酚,并且18O的纳入比例超过95%(方案6a),从而确认了所提出的催化水解途径。这也表明该反应通过C(sp2)-O键的专一裂解来实现。UV-vis光谱显示,V2O5被水解生成钒酸盐,而此过程需要TBAH(40%的重量浓度在水中)并溶解在CH3CN中,表现出明显的吸收。相比之下,在没有碱的情况下,V2O5在CH3CN中不溶解(图S4)。

为了进一步确认反应中的催化物种,使用K3VO4和K3VO4/TBAH进行了转化研究,只观察到少量的酚生成。作者怀疑这些结果是由于钒酸钾的强碱性引起的。用H2SO4中和K3VO4的碱性后,产生了一个黄色混合物,显示出与V2O5和TBAH在CH3CN中的混合物相似的颜色,并且二苯醚的水解产率达到44%(方案6b)。这些实验表明,在适当的pH值下,催化物种是钒酸盐阴离子。根据这些实验的结果以及在中性到弱碱性条件下报道的主要钒酸盐单体,作者转化中的主要催化物种可能是H2VO4-/HVO42-



Scheme 6. Mechanistic Studies.


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关于这个催化过程中钒中心周围的电子转移,通过电子顺磁共振(EPR)实验进行了进一步研究。当使用V2O5作为催化剂时,没有观察到V(IV)的信号,而当使用VO(acac)2作为催化剂时,观察到了明显的V(IV)信号(方案6c和图S5)。这排除了在钒中心周围发生电子转移的可能性。荧光猝灭实验显示,苯甲醚和钒酸盐对PC 1的稳态荧光猝灭效应都很显著。然而,荧光寿命测量的Stern-Volmer图(τ0/τ vs [PH2O]或[V])区分了这两种不同的猝灭途径(方案6d)。苯甲醚猝灭显示了PC 1荧光寿命的减小趋势,与动态猝灭的特点一致。另一方面,钒酸盐猝灭时PC 1的几乎恒定荧光寿命表明是一种静态猝灭过程,可能是由于钒酸盐阴离子与基态的乙酰基丙香豆酮阳离子相互作用的结果。实验结果验证了由激发态的PC 1与苯甲醚之间的单电子转移产生的正离子自由基引发了水解过程,量子产率为Φ = 0.49。这个结论进一步得到了通过乙酰基丙香豆酮光催化剂的氧化还原电位和二苯醚对反应效率的影响的支持。乙酰基丙香豆酮光催化剂3(E* 1/2 red = +1.65 V vs SCE)40的氧化还原电位明显低于1ci(EP/2 = +1.91 V vs SCE),但没有催化水解。另一方面,乙酰基丙香豆酮光催化剂1(E* 1/2 red = +1.94 V vs SCE)和乙酰基丙香豆酮光催化剂2(E* 1/2 red = +2.20 V vs SCE)24分别产生了72-73%的产率(方案6e)。

接下来,在18O标记实验中确定了不对称双芳基醚1ci的C-O键断裂的选择性,结果表明,以94%的18O纳入比例得到了对甲基甲苯酚(方案6f)。这个结果表明,在含电子给体取代基的一侧更有利于C-O键的断裂。双芳基醚1ci的正离子的自然电荷分析(NPA)表明,苯醚的C1位置具有最正的电荷(0.453),这很好地解释了亲核进攻的选择性。最后,在一个与叔丁基羟基甲苯(BHT)进行自由基猝灭实验中,产率降低到26%。这个结果表明,这个转化涉及到自由基反应途径。添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(TEMPO)将对甲基苯酚的产率降低到46%,4-对甲氧基苯酚的产率为36%(方案6g)。TEMPO应该作为一个氢氧化学转移试剂,促进对甲基苯酚对位碳氢键的羟基化。4这个实验结果暗示了芳烃碳氢键催化选择性羟基化的可能性。

DFT计算进一步丰富了钒酸盐催化苯基醚自由基阳离子水解的机理细节。如方案7所示,计算的初步步骤从H2VO4−和通过光氧化产生的PH2O•+开始。由于有利的非共价相互作用(方案7c),它们的结合,产生一个钒酸盐-芳烃基自由基复合物(Int1),其自发生成焓为0.9 kcal/mol。随后,钒酸盐的亲核加成到含苯氧基碳(C1)的能垒为8.4 kcal/mol(TS1),产生一个Meisenheimer样中间体(Int2),其能量比Int1高4.7 kcal/mol。对对位碳(C4)的亲核加成也是可行的,但所得到的加合物不能产生产物,除非加入一个HAT试剂(图S21)。调整Int2的构象以形成一个有利的V···O相互作用会得到一个更稳定的Int3。Int3中的V···O相互作用激活了芳基C-O键,因为其Mayer键阶数从Int2中的0.934降低到Int3中的0.625。因此,通过TS2的苯氧基的挤出几乎是无能垒的,从而产生了苯基钒酸盐,其自发生成焓为22.3 kcal/mol。反应坐标的分析表明,将自旋密度重新分配以形成一个相对更稳定的苯氧基自由基为裂解醚C-O键提供了热力学推动力(方案7d和图S27)。最后,苯氧基自由基很可能通过PC•还原以再生光催化剂。同时,苯基钒酸酯的水解会循环利用钒催化剂,总共生成两部分苯酚。这两个过程都被计算为在室温下可达到(图S28)。当使用HVO42−作为亲核催化剂时,获得了类似的反应能能垒图(图S22)。与PH2O•+相比,PhOMe•+中的C-O键裂解需要更高的能垒并且表现出较低的自发生成焓(方案7e和图S23)。



Scheme 7. Mechanistic Studies by DFT Calculations


图片

总结与展望

总之,通过常温下的CRA-SNAr途径,作者成功开发了一种通用的光还原和钒酸盐协同催化的芳基醚水解方法,包括芳基烷氧基醚、二芳基醚以及与亚木素相关的模型。作者引入了“羟基穿梭体”以解决亲核攻击不利和羟基阴离子与芳基自由基阳离子不相容的问题。特别地,作者采用作为水解催化剂的原位生成的HVO42−/H2VO4,将水和芳基自由基阳离子连接在一起,以克服水的弱亲核性和氢氧根上潜在的单电子转移过程。良好的非共价相互作用在芳基自由基阳离子与原位生成的H2VO4−/HVO42−之间引发亲核攻击。V···O相互作用促进芳基醚C−O键断裂,加速水解反应。产生的苯基钒酸盐的原位水解使亲核钒酸盐催化剂得以再生。这种方法不需要苛刻的条件或过量的酸碱,可应用于α-O-4、β-O-4和4-O-5亚木素键模型化合物。这些特性为一种潜在的优选方法,可用于有机转化中多种芳基醚的水解,药物设计中分子修饰,以及亚木素的降解以获得芳基化合物。此外,作者提出的“羟基穿梭体”似乎有望用于芳基C−H键的催化定位羟基化反应(通过产生的4-苯氧基酚加以证实)。作者实验室正在进行与这一策略相关的各种应用的探索。

供稿:贾志超

编辑:厉亚昭

审核:纪娜 刁新勇 郝林格


论文相关信息

第一作者:Rong-Gui Hu

通讯作者:Xiao-Song Xue,Yang Li

通讯单位:西安交通大学, 中国科学院大学

Hu, R.-G.; Sang, Y.; Tan, F.-F.; Sun, Y.-L.; Xue, X.-S.; Li, Y., Photoredox and Vanadate Cocatalyzed Hydrolysis of Aryl Ethers at Ambient Temperature. ACS Catalysis 2023, 13 (13), 9264-9273.


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