摘要：广东工业大学陈迁课题组近日报道了可见光催化杂原子亲核试剂的磷酰化反应。此反应以空气为唯一氧化剂，实现了无卤化物、碱、金属和添加物参与的杂原子亲核试剂的直接磷酰化，合成了磷酰氟、磷酰胺和磷酸酯类化合物
构建P(O)–N和P(O)–O键的反应至关重要，但传统的Atherton–Todd反应存在较大局限性。近年来，可见光介导的光催化策略可实现具有挑战性的化学转化，因此备受化学家的关注。在对Atherton–Todd反应进行了改良的工作基础上（Chem. Commun. 2020, 56, 1357；J. Org. Chem. 2019, 84, 14949；J. Org. Chem. 2016, 81, 10043），广东工业大学陈迁课题组近日报道了可见光催化杂原子亲核试剂的磷酰化反应。此反应以空气为唯一氧化剂，实现了无卤化物、碱、金属和添加物参与的杂原子亲核试剂的直接磷酰化，绿色、温和、高效合成了磷酰氟、磷酰胺和磷酸酯类化合物（Figure 1）。机理研究实验表明此转化经历了由P(O)–H化合物经光氧化还原催化通过单电子转移（SET）产生的磷阳离子自由基物种与杂原子亲核试剂的直接偶联过程，此过程在以往Atherton–Todd反应的研究中未见报道。相关成果以“Visible light photocatalytic phosphorylation of heteroatom nucleophiles triggered by phosphorus-centered radical cations”为题在线发表在Green Chem. 2023, 25, DOI: 10.1039/D3GC00872J上。Figure 1 The cross-coupling reactions of P(O)–H compounds with heteroatom nucleophiles.（图片来源：Green Chem.）
首先，作者以CsF作为亲核试剂开始磷酰化反应的尝试。由于氟原子的电负性非常高，氟阴离子在可见光氧化还原条件下不能被氧化成氟自由基或氟阳离子。因此，在光氧化还原条件下，P(O)–H化合物与CsF的反应一旦生成了产物磷酰氟，则可排除磷自由基或磷亲核试剂与氟阴离子的直接偶联过程。经过大量条件优化之后，二苯基氧膦与CsF反应的最优条件为：在室温下以acid red 51为光催化剂，以CH3CN为溶剂，空气氛围下用12瓦蓝光照射6小时。在该条件下，反应以93%的产率分离得到目标产物二苯基磷酰氟。控制实验表明，在不存在光催化剂、空气或没有光照的条件下反应是不发生的。随后，作者对一系列仲磷氧化物进行了底物适用性考察（Figure 2）。当二芳基氧膦的芳环上连有各类供电子或吸电子基团时，反应均能顺利进行，以中等至优秀的产率得到二芳基磷酰氟。然而，二苄基氧膦的反应以较低的产率得到目标产物。当将反应放大至7 mmol规模时，能以70%的产率实现二苯基磷酰氟的合成，证明了此转化的实用性。Figure 2 Scope of secondary phosphine oxides.（图片来源：Green Chem.）
进一步，作者考察了最优反应条件下的其它类型杂原子亲核试剂的磷酰化反应（Figures 3 and 4）。当以伯胺或仲胺作为亲核试剂时，反应均能以良好至优秀的产率得到二苯基磷酰胺类化合物。该反应同样适用于亚磷酸二烷基酯类底物，能以中等的产率得到磷酰苄胺类化合物。此外，饱和脂肪醇、苯乙基醇、苄醇、烯丙醇、丙炔醇和苯酚等各类醇/酚类亲核试剂的磷酰化反应均能以理想的产率获得二苯基磷酸酯类化合物。为了证明该方法在合成药物相关化合物方面的有效性，以脱氢松香胺、埃卡瑞丁和香茅醇等具有生物活性的化合物作为亲核试剂与二苯基氧膦的偶联反应都能以满意的产率得到相应的目标产物。同样，作者对磷酰胺和磷酸酯均开展了7 mmol规模反应的合成研究，反应均以良好产率获得目标产物，进一步证明了此转化的实用性。Figure 3 Scope of amines and dialkyl phosphites.（图片来源：Green Chem.）
Figure 4 Scope of alcohols and phenols.（图片来源：Green Chem.）
随后，作者对反应机理开展了一系列研究（Figure 5）。首先，通过自由基捕捉实验推测该反应可能有磷自由基参与。然而，在反应中加入Cs2CO3能抑制反应的进行，则排除了磷自由基与氟阴离子直接偶联的可能途径。此外，荧光淬灭实验表明二苯基氧膦能有效地淬灭激发态的光催化剂的发光，而CsF则不能。该结果既支持了二苯基氧膦可能是光氧化还原催化循环的起始点，同时也验证了PC*还原淬灭的单电子转移过程可产生磷阳离子自由基。最后，开关灯实验表明此转化是不太可能经历自由基链式反应过程的。基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Figure 6）。首先，在可见光引发下，激发态光敏剂PC*与二苯基氧膦之间发生单电子转移，产生了磷阳离子自由基物种。随后，该物种被氟阴离子捕获产生自由基中间体。进一步，该自由基物种与PC*发生单电子转移产生磷阳离子中间体。最后，磷阳离子中间体失去质子后得到目标产物二苯基磷酰氟。Figure 5 Mechanistic studies.（图片来源：Green Chem.）
Figure 6 Proposed mechanism.（图片来源：Green Chem.）
广东工业大学陈迁课题组首次揭示了在可见光氧化还原催化条件下磷阳离子自由基与杂原子亲核试剂的直接偶联过程，为构建P(O)–F、P(O)–N和P(O)–O键提供了一种绿色、温和、高效的方法，反应底物范围广，官能团兼容性好（72个例子，产率高达98%）。该反应以空气为氧化剂，无卤化物、碱、金属和添加物参与，对环境友好，具有重要的应用价值。Visible light photocatalytic phosphorylation of heteroatom nucleophiles triggered by phosphorus-centered radical cationsYuanting Huang, Jinyu Tang, Xi Zhao, Yanping Huo, Yang Gao, Xianwei Li, and Qian Chen*Green Chem. 2023, 25, DOI: 10.1039/D3GC00872J
