【J. Org. Chem.】兰州大学潘效波/安阳师范学院郑阳/陈斐团队|光氧化还原催化N-芳基/苯甲酰基丙烯酰胺的磺酰甲基化/环化反应

砜类化合物在功能材料、有机合成、农药及药物研发中具有重要价值,尤其是烷基砜骨架广泛存在于药物结构中。烯烃作为大宗化工原料,其磺酰化反应是构筑该类砜骨架的关键策略之一。尽管近年来已开发出多种磺酰化试剂,涵盖磺酰卤、磺酰肼、亚磺酸、硫代磺酸酯及N-磺酰基亚胺等,并在烯烃转化中取得系列进展,然而现有体系依然存在对金属催化剂、氧化剂或高温条件的依赖。因而,发展高效、绿色、温和的烷基砜合成新方法,仍具有重要的研究意义和应用前景。
近日,兰州大学潘效波、安阳师范学院郑阳、陈斐团队发展了一种电子供体-受体复合物(EDA复合物)驱动的光氧化还原催化N-芳基/苯甲酰基丙烯酰胺的磺酰甲基化/环化反应。该策略以三乙烯二胺(DABCO)作为电子供体,以碘甲基砜类化合物作为电子受体。通过蓝光激发二者原位生成的EDA复合物,产生磺酰甲基自由基。利用该高活性的磺酰甲基自由基对N-芳基/苯甲酰基丙烯酰胺的加成环化实现了一系列磺酰甲基取代的五/六元含氮杂环的快速构建和羧酸类药物分子衍生物的后期修饰(图1)。
条件筛选以N-甲基N-苯基甲基丙烯酰胺1a和碘甲基磺酰基苯2a为模型底物(表1)。结果表明:DABCO为最优电子供体,乙腈为最佳溶剂,底物和电子供体的摩尔比为1:2:1.5,450-460nm的蓝光LED室温反应24小时,以86%的收率得到目标产物3a。
在最优条件下,作者考察了底物的适用范围(表2)。连接有不同电子效应取代基的N-芳基丙烯酰胺均适用于该反应。遗憾的是,α-苯基或苄基取代的烯烃(1r和1s)在该反应体系中不适用,即便采用360-375nm的LED光源辐照,仍主要以原料形式回收。这一结果可归因于其磺酰甲基化过程中生成的中间体热力学稳定性较高,致使后续环化反应难以进行。此外,还考察了烯烃α位无甲基取代的底物(1t)、以烯丙基为N-保护基的底物(1u)以及无N-保护基的底物(1v),但均未得到目标产物,仅检测到复杂的混合物,可能源于这些底物的反应活性过高或存在多个竞争性反应位点。此外,还考察了多种磺酰甲基碘化合物作为相应磺酰甲基自由基的前体。令人欣喜的是,在略微优化的反应条件下,均成功获得了目标产物。
随后,作者将该策略应用于药物分子的后期修饰中(表3),发现一系列羧酸类药物分子如丙磺舒、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、氟比洛芬、奥沙普秦、吉非罗齐、非布索坦、布洛芬、芬布芬、托麦汀、脱氢胆酸和硬脂酸,均适用于该条件,以18%至89%的收率得连接有药物结构的复杂产物3ab−an。
在成功合成了磺酰甲基取代的五元氮杂环化合物后,作者又将该策略应用于六元氮杂环化合物的合成(表4)。多种N-苯甲酰基丙烯酰胺均顺利转化为磺酰甲基取代的异喹啉二酮类产物。
为了研究反应机理,作者进行了一系列控制实验(图2)。通过自由基捕获实验捕获到了磺酰甲基自由基,证明该反应经历自由基历程。光开/关实验证明光是该反应的必要条件。紫外-可见吸收光谱和核磁滴定研究表明DABCO与碘甲基砜类化合物之间形成了EDA复合物。
根据机理研究结果,作者提出了一个EDA复合物驱动光氧化还原催化N-芳基/苯甲酰基丙烯酰胺的磺酰甲基化/环化反应历程(图3)。
综上所述,本文建立了一种基于EDA复合物驱动的氧化还原中性光反应体系,成功实现了N-芳基/苯甲酰丙烯酰胺的磺酰甲基化/环化,高效构建了磺酰甲基取代的五/六元氮杂环及药物衍生物。该策略操作简便、底物兼容性广、无需金属催化剂,并适用于药物后期修饰,为药物结构多样化修饰提供了新思路。
论文信息:
Photoredox Sulfonomethylation/cyclization of N-Aryl/Benzoyl Acrylamides via EDA Complexes
Fei Chen,* Han Wu, Miaoyu Wang, Shuhui Li, Jiahui Jia, Jinyong Song, Weiwei Ren, Yuting Sun, Mengmeng Han, Xiaohui Wang, Yunhe Lv, Yang Zheng,* and Xiaobo Pan*
J. Org. Chem., 2026, DOI: 10.1021/acs.joc.6c01303.
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