【Chin. J. Chem.】常州大学马晓明副教授：光诱导原子转移自由基环化构建磺酰基取代N-硫亚胺γ-内酰胺-上海善施科技

含N–S键的N-硫亚胺（硫代肟）是一类极具合成价值的含硫杂原子中间体，分子内同时具备亚胺C=N与N–S双反应位点，可用于合成硫亚磺酰亚胺、硫酰胺、β-内酰胺以及多种生物活性分子骨架，在药物合成、杂环构建领域应用广泛。传统N-硫亚胺合成路径多依赖醛酮与二硫醚/硅基硫酰胺缩合、铜催化氧化偶联、当量溴试剂氧化等，普遍存在金属残留、氧化剂过量、底物兼容性有限等缺陷，开发绿色温和、原子经济的新型N–S键构筑策略具有重要研究意义。

1,5-烯基腈是自由基串联环化反应中经典的合成砌块，可高效构建五元氮杂环骨架。但该类底物发生自由基加成环化后，生成的环状亚胺自由基中间体极易水解开环，脱除氮原子生成环酮副产物，原子利用率大幅下降；如何原位捕获亚胺自由基、保留分子内氮原子、一步构建含N–S键的功能化杂环，是长期未能解决的关键难题。

硫代磺酸酯（RSO₂SR’）是双功能自由基前体，光激发下可均裂同时释放磺酰自由基与硫基自由基，现有报道仅利用其实现烯烃双C–S键硫磺酰化，尚无同步构筑C–S、N–S键的反应体系。基于此，常州大学马晓明老师设计可见光诱导、无外加氧化剂的原子转移自由基环化策略，以1,5-烯基腈与硫代磺酸酯为原料，一步串联磺酰自由基加成、5-exo-dig环化、硫基自由基捕获亚胺自由基，首次实现C–S、N–S双键同步构建，高效合成磺酰基与N-硫亚胺双官能化γ-内酰胺，实现100%原子经济性，为N-硫亚胺类杂环提供全新绿色合成路线。相关成果发表于Chinese Journal of Chemistry（Chin. J. Chem., 2026, 44, 3106–3112, DOI:10.1002/cjoc.70708）。

（图片来源：Chin. J. Chem.）

本工作四大核心创新：首次以硫代磺酸酯为双功能试剂，借助光诱导自由基串联反应同步构筑C–S、N–S键，实现未见文献报道的亚胺自由基与硫基自由基偶联；体系采用fac-Ir (ppy)₃可见光催化，室温蓝光、无需当量氧化剂，仅碳酸铯弱碱辅助，条件温和且官能团兼容性好；反应具备100%原子经济性，原料原子完全并入γ-内酰胺产物，绿色可持续；底物普适性广，可兼容各类烷基、芳基及药物片段，支持克级放大，产物还可经氧化转化为N-亚磺酰亚胺、N-磺酰亚胺，衍生空间充足。另外团队对比硒代磺酸酯体系，证实N-硒亚胺中间体易水解生成吡咯烷-2,4-二酮，明确硫、硒杂原子反应行为差异，为硫属自由基环化新反应开发提供理论依据。

（一）反应条件筛选（Table 1）

研究选用N-苄基1,5-烯基腈1a与对甲苯硫代对甲苯磺酸酯2a为模板底物完成体系优化，光照与Cs₂CO₃碱是反应必需条件，碱可中和酸性副产物维持催化活性；光敏剂筛选表明fac-Ir (ppy)₃催化效果最优，Ru类光敏剂无产物，4CzIPN、荧光素收率偏低；碱与溶剂对比显示Cs₂CO₃、1,4-二氧六环组合最优，其余碱、溶剂均会降低反应效率；最终确立标准条件：氮气氛围下，2 mol% fac-Ir (ppy)₃、2当量Cs₂CO₃，二氧六环为溶剂，30 W蓝光LED室温反应12 h，底物投料比1:2，产物分离收率可达73%。

（二）底物普适性考察（Table 2）

底物拓展结果显示，1,5-烯基腈中N-苄基、各类烷基侧链以及含药物片段的底物均可顺利反应，收率分别为58%–74%、50%–72%、41%–48%；但N-苯基、无羰基、N-苄氧基取代底物反应受阻。各类带有弱吸/给电子基团的S-芳基、卤代磺酰芳基、S-烷基硫代磺酸酯均能参与转化，收率48%–72%，而含硝基、多卤强缺电子芳环的硫代磺酸酯会完全抑制反应。

（三）放大合成与产物衍生转化（Scheme 4）

研究开展合成应用探究，将底物放大至2 mmol 规模反应，产物3aa仍有65%分离收率，证实反应可规模化制备；采用m-CPBA 可对产物N–S键实现可控氧化，1当量氧化剂得到78%收率的N-亚磺酰亚胺，2当量得到83%收率的N-磺酰亚胺（Z/E=3:1），硫醚、亚砜产物C=N旋转能垒低仅出一组核磁信号，砜基产物因强吸电子效应能观测到Z、E两种异构体；还原测试表明温和还原剂NaBH₄不会破坏N-硫亚胺骨架，强还原剂LiAlH₄则会造成底物无规分解，体系产物杂乱。

（四）硒代磺酸盐对比实验（Scheme 3）

团队尝试将硫代磺酸酯替换为硒代磺酸酯，LC-MS可检测到N-硒亚胺中间体，但该中间体C=N–Se键键能弱、硒原子极化度高，柱层析过程快速水解，最终得到吡咯烷-2,4-二酮产物。该对比实验直观证明N–S键杂环相较于N–Se衍生物具备更优异的水解稳定性，凸显硫代磺酸酯在该环化体系的独特优势。

（五）机理验证与反应路径（Scheme 5）

结合自由基捕获、荧光淬灭、开关光三类实验完整阐释反应机理：TEMPO、BHT 可完全终止反应且检测到自由基加合物，证明反应为自由基路径；仅硫代磺酸酯能淬灭激发态Ir催化剂，说明能量转移发生于光敏剂与硫代磺酸酯之间；间歇光照实验证明反应依赖持续光照，不存在自由基链式循环；完整循环路径为：蓝光激发fac-Ir (ppy)₃后经能量转移断裂硫代磺酸酯S–S键，释放磺酰、硫基自由基，磺酰自由基加成烯烃并经5-exo-dig环化得到亚胺自由基，再与硫基自由基偶联生成目标产物，体系内二芳基二硫醚可储存并循环释放硫基自由基。

本工作发展了一类可见光介导、无氧化剂、原子经济的1,5-烯基腈与硫代磺酸酯原子转移自由基环化新反应，利用硫代磺酸酯双自由基特性，同步实现C–S、N–S化学键构建，高效制备结构新颖的磺酰基取代N-硫亚胺γ-内酰胺杂环。该策略突破传统烯基腈环化易脱氮、原子利用率低的瓶颈，首次建立亚胺自由基-硫基自由基偶联构筑N–S键的全新方法。反应条件温和、底物适用范围广、可规模化制备，产物可通过氧化衍生获得多类含硫亚胺衍生物，为有机硫杂环、药物中间体合成提供简洁高效新路径。机理研究明确能量转移活化硫代磺酸酯的自由基启动机制，同时对比硒代磺酸酯揭示硫、硒杂原子骨架稳定性差异，为后续硫属自由基双官能化反应设计提供重要理论支撑。

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。