【CCS Chem.】北京大学深圳研究生院刘杨斌：光诱导钯催化氨基酸、糖和1,3-二烯烃的三组分C-糖基化反应-上海善施科技

蛋白质的糖基化是蛋白质中最常见且最多样化的翻译后修饰之一，能够深刻影响蛋白质的结构、功能和稳定性。天然糖蛋白中主要以O-/N-糖苷键连接，但这类糖苷键在生理条件下容易发生化学水解和酶促水解，从而限制了其在药物研发中的应用。相比之下，C-糖苷键不仅保留了原有的生物学功能特性，还表现出更强的水解稳定性和代谢稳定性，因此引起了合成化学家的广泛关注。近年来，基于糖基自由基的多肽C-糖基化策略为C-糖肽的合成提供了一条化学选择性强且简洁的路线。然而，当前方法普遍依赖于两组分交叉偶联（亲核性糖基自由基 + 亲电性的肽/氨基酸前体），且均需对氨基酸或肽进行预官能化（如引入溴、氧化还原活性酯或二氢吡啶等），这增加了合成步骤与复杂性。

北京大学深圳研究生院刘杨斌研究团队近年来致力于开发双金属催化体系、金属与光协同催化体系，在天然产物立体发散性全合成（Chem 2022, 8, 2011−2022; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208837; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 7729; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 34869）以及C(sp³)-H键不对称官能化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115715; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13347-13355；Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202500125）等领域取得了一系列重要进展。近日，该团队报道了一种光诱导钯催化的三组分C-糖基化新方法。该方法以糖基溴化物、1,3-二烯以及未保护的氨基酸/肽为原料，在可见光诱导的钯协同催化作用下，一步构建了C-糖氨基酸及C-糖肽。该策略无需对肽进行预官能化，通过极性反转策略将亲核性糖基自由基转化为亲电性π-烯丙基钯物种，拓展了自由基糖化学的反应模式，高效实现了C-糖氨基酸/肽的组装，具有高立体选择性和良好的官能团兼容性。相关研究成果以“Three-Component C-Glycosylation of Amino Acids and Peptides Enabled by Photoinduced Palladium Catalysis”为题发表在CCS Chem.（DOI: 10.31635/ccschem.026.202607588）。

（图片来源：CCS Chem.）

反应条件开发：作者以甘露糖基溴化物、1,3-丁二烯和L-蛋氨酸盐酸盐为模型底物，考察光诱导钯催化的三组分交叉偶联反应，确定最佳反应条件为：Pd(PPh₃)₄/rac-BINAP为催化剂，DABCO为碱，THF为溶剂，蓝光照射24 h，以83%产率和优异的α-立体选择性（α/β>20:1）生成目标C-糖基氨基酸。

氨基酸底物范围：多种具有不同电子性质和空间位阻的市售氨基酸盐酸盐均能良好兼容，以中等至良好的产率和专一的α-异头物选择性得到相应的C-糖基氨基酸（4–20）。值得注意的是，含硫氨基酸（如蛋氨酸和胱氨酸，化合物4和5）也适用于该方法。其他侧链带有亲核官能团的氨基酸（如苯酚、吲哚、羟基）也能高效反应，以良好产率得到相应产物（9, 10, 17和18）。此外，通过优化反应参数，作者实现了伯胺的化学选择性双烯丙基化，从而对氨基酸进行双糖基化修饰，以中等产率得到C-糖基氨基酸21–25作为主要产物。

肽与药物的底物范围：作者随后考察了肽类底物在该C-糖基化反应中的普适性。一系列含有游离NH₂基团的二肽、三肽、四肽及五肽能够高效地进行糖基化反应，以中等至良好的产率和优异的立体选择性得到目标C-糖肽（26–42）。神经递质[L-Ala²]-脑啡肽的衍生物—五肽Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu，能够顺利转化为相应的C-糖苷肽（42）。此外，该催化方法成功应用于多种含氨基的药物分子（如金雀花碱、地氯雷他定、度洛西汀等）的C-糖基化，高产率获得糖基化药物（43–48）。

糖底物范围：多种单糖，如ᴅ-葡萄糖、ᴅ-半乳糖、ᴅ-鼠李糖、ᴅ-葡萄糖酸和ᴅ-阿拉伯吡喃糖，均能在反应条件下顺利转化，以50–93%的产率得到C-糖苷产物49–54。然而，含有C2-平伏键构型的糖（如ᴅ-葡萄糖和ᴅ-半乳糖）产物的α-异头物立体选择性有所降低，这可能是由于1,2-顺式空间相互作用增强所致。二糖（包括Man-(1-6)-Man、纤维二糖、麦芽糖和ᴅ-乳糖）以及三糖Man-(1-6)-Man-(1-6)-Man均能反应，产率良好，立体选择性中等。同时，核糖、阿拉伯呋喃糖、甘露呋喃糖均适用，且以单一异头物形式得到产物。

反应机理：首先，Pd(0)催化剂的光激发促进了糖基溴化物的单电子还原，生成C1-糖基自由基I以及Pd(I)物种。随后，糖基自由基优先以轴向方式加成到1,3-二烯上，以最小化对轨道重叠的影响，从而实现高立体选择性的α-C-糖基化，并生成烯丙基自由基中间体II。自由基II与Pd(I)物种发生自由基重组，得到π-烯丙基Pd(II)配合物III，该配合物经氨基酸/肽3的亲核进攻后生成目标糖肽产物4。

综上，作者建立了一种光诱导钯催化的三组分C-糖基化反应，以1,3-二烯为糖苷连接单元，可直接在糖溴底物引入未经预活化的氨基酸和肽。该方法无需预官能化、条件温和、官能团兼容性好、α-立体选择性优异，为构建复杂糖肽提供了一个模块化平台。

这一成果近日发表在CCS Chemistry上，科研助理黄鹏和金侣楠为该文章的共同第一作者，北京大学深圳研究生院刘杨斌教授为该文章的通讯作者。

论文信息：

Three-Component C-Glycosylation of Amino Acidsand Peptides Enabled by Photoinduced Palladium Catalysis

Peng Huang,¹´²# Lvnan Jin,¹´²# Minmin Zhu,²´⁴ Zichun Zhang,² Sen Zhou,² Haipeng Hu,⁴ Xiaoming Feng,²´³ and Yangbin Liu¹´²*

doi: 10.31635/ccschem.026.202607588

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