兰州大学许鹏飞教授团队：光驱动铁催化脂肪族羧酸脱羧氟磺酰化-上海善施科技

通讯作者：许鹏飞教授

作者：赵欢欢、张旭刚

DOI：10.1021/acs.orglett.6c02334

磺酰氟化合物因其独特的反应活性和稳定性，在高分子材料、生物标记及有机合成等领域具有广泛应用。自Sharpless 教授等于2014年提出硫（VI）氟交换（SuFEx）点击化学以来，磺酰氟逐渐成为重要的功能基团。然而，现有合成方法仍主要集中于芳基磺酰氟的构建，脂肪族磺酰氟的高效合成方法相对有限。近年来，二氧化硫自由基插入/氟化（RSIF）策略因其温和条件和良好底物适用性，成为构建脂肪族磺酰氟的重要方法。其中，脱羧氟磺酰化反应利用羧酸及其衍生物作为自由基前体，为该类化合物的合成提供了有效途径。然而，现有方法大多依赖预活化羧酸衍生物，直接利用游离羧酸仍具有挑战，其主要原因在于羧酸盐较高的氧化电位限制了单电子氧化过程。近年来，Nguyen 和 Cornella 课题组分别通过质子耦合电子转移（PCET）和氢原子转移（HAT）策略实现了游离羧酸的直接脱羧氟磺酰化，为该领域提供了新的解决思路。然而，发展基于羧酸盐直接活化的高效脱羧氟磺酰化方法仍具有重要意义。

针对以上问题，兰州大学许鹏飞教授课题组最近报道了一种基于配体-金属电荷转移（LMCT）过程的铁催化脱羧氟磺酰化策略，实现了脂肪族羧酸向磺酰氟化合物的直接转化。该方法以DABSO作为二氧化硫来源、NFSI作为氟化试剂，通过Fe(III)/Fe(II)氧化还原循环实现羧酸活化与磺酰自由基还原的协同过程，从而高效促进磺酰氟的生成。该策略具有反应条件温和、底物适用范围广等特点，并可进一步应用于药物分子、天然产物及多肽底物的后期官能团化。

为验证该策略的可行性，作者首先选用3-苯基丙酸（1a）作为模型底物，以DABSO（2a）作为SO₂来源、NFSI作为氟化试剂，在铁盐和碱存在的条件下开展脱羧氟磺酰化反应研究（Table 1）。经过条件优化，确定了该反应的最佳反应体系：1a（0.1 mmol）与DABSO（1.0 equiv.）在FeCl₃（20 mol%）和DABCO（1.0 equiv.）作用下，于室温经390 nm光照射反应，随后加入NFSI（2.0 equiv.），最终以72%的分离收率获得目标磺酰氟产物3a。对照实验结果表明，铁盐、碱以及光照条件均是该光诱导脱羧氟磺酰化反应顺利进行的关键因素。

在确定最优反应条件后，作者进一步考察了该铁催化脱羧氟磺酰化反应的底物适用范围（Scheme 2）。结果表明，该方法具有较好的底物兼容性，多种 3-芳基丙酸均可顺利转化为相应磺酰氟产物。芳环上无论含有给电子基团还是吸电子基团，均能够适用于该反应体系；不同位置的氯取代、多取代芳基以及杂芳基底物也均可实现有效转化。进一步研究发现，延长羧酸侧链、引入 β-氧代或 β-氨基取代基，以及使用二级、三级羧酸均能够获得相应目标产物。此外，苯乙酸类底物同样具有反应活性，但产率有所降低。得益于温和的反应条件和良好的官能团耐受性，该方法可进一步应用于复杂分子的后期修饰，天冬氨酸、谷氨酸衍生物以及二肽、三肽底物均可顺利实现氟磺酰化。同时，具有生物活性的药物分子和天然产物衍生物（如Oxaprozin、薄荷醇衍生物及苯丁酸氮芥）也能够成功转化为相应磺酰氟产物。

为验证该策略的实用性，作者进一步对底物1a进行了2.0 mmol规模的放大实验。在延长反应时间后，仍可获得目标磺酰氟产物3a，分离收率达到48%（Scheme 3）。随后，利用3a的多样化反应活性，通过SuFEx点击反应及其他衍生化转化，成功构建了磺酸酯3aa、磺酰叠氮3ab和磺酰胺3ac，进一步展现了该方法在有机合成中的应用价值。

为探究该反应机制，作者开展了一系列控制实验（Scheme 4）。自由基捕获实验证实了烷基自由基和磺酰自由基中间体的生成；在缺少NFSI条件下，CH₃I捕获实验及NaOH对照实验进一步支持了亚磺酸盐中间体的形成。此外，UV–vis光谱和稳态光解实验表明，原位生成的Fe(III)-羧酸盐配合物可在390 nm光照下发生LMCT诱导均裂，从而启动该光诱导转化过程。。

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理（Scheme 5）。在碱性条件下，羧酸与铁盐配位形成Fe(III)-羧酸盐配合物；随后在390 nm光照射下发生LMCT过程，生成Fe(II)物种和羧基自由基。羧基自由基进一步脱羧产生烷基自由基，并与DABSO发生二氧化硫插入生成磺酰自由基。随后，Fe(II)物种促进磺酰自由基还原生成亚磺酸盐中间体，同时再生Fe(III)完成催化循环。最后，亚磺酸盐中间体与NFSI反应生成目标磺酰氟产物。

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