普林斯顿大学：金属光催化促使醇的脱氧芳基化-上海善施科技

金属催化的交叉偶联是有机合成的支柱，广泛用于碳碳键的形成，尤其是在不饱和骨架的合成中，因此开发醇的直接脱氧偶联将对有机合成领域具有重大意义。

在2021年，普林斯顿大学MacMillan组报道了一个基于金属光氧化还原的交叉偶联方法，游离醇被N-杂环碳盐原位激活，强C–O键的原位断裂，与芳基卤化物偶联形成碳-碳键。该方法是一种醇活化与过渡金属催化合用的一般策略，实现了醇的直接交叉偶联的方法

首先，作者概述了脱氧芳基化的相关机理，如下图所示，醇底物1与苯并苯并噁唑盐2在温和的碱性条件下缩合形成NHC-醇加合物3。已知在蓝光下激发光催化剂(PF6) 4会产生长寿命的三重激发态IrIII复合物5。这种激发态Ir络合物可以通过单电子转移机制轻易地氧化3中的苯胺氮原子。与生成的氮自由基阳离子中间体7相邻的C–H键现在明显减弱且酸性更强（PKα≈10），可通过合适的碱脱质子化生成α-氨基自由基8。这种以碳为中心的自由基8位于三个杂原子附近，经历快速的β断裂，得到氨基甲酸酯9和脱氧烷基自由基10。重要的是，这种具有强C=O双键的芳香化氨基甲酸酯副产物9的形成预计将为醇C–O键均裂提供普遍的热力学驱动力。在镍催化循环中，Ni（0）物种12，由Ni（ii）预催化剂通过两个两个连续SET事件和还原的光催化剂6 生成的，预计容易氧化加成到芳基溴化物13中，形成芳基Ni（ii）物种14。由14捕获醇衍生的自由基物质10应产生关键的Ni（iii）物质15。最后，从Ni（iii）金属中心的还原性消除形成了必要的C–C键，传递脱氧芳基化产物16并排出Ni（I）中间体11，从而同时完成光氧化还原和镍催化循环。

针对上述的设计原理，作者对NHC盐的广泛筛选，如下图，研究发现高度缺电子的前体N-芳基苯并噁唑鎓盐（17）是一种有效的活化剂，以72%的产率提供了所需的脱氧偶联产物（16）。相比之下，其他常见的NHC盐（如苯并咪唑盐（18）、苯并噻唑盐（19）和三唑盐（20））未能产生所需的产品。进一步优化发现，大位阻叔丁基取代的NHC盐2的活性最好。

其次，作者探索了与醇组分相关的脱氧芳基化的范围，如下图所示，研究发现这种活化模式能够从稳定和不稳定的自由基物种中产生多种加合物。其中带有手性β-取代基的醇兼容，包括游离醇、酰胺和烯醇化酯，直接产生具有100 %对映体特异性的手性芳基化产物（23–25）。

针对仲醇，其中不同的环醇（大小从三至七元环不等）以良好至优异的产率进行了脱氧芳基化反应。位于药物相关的应变桥环上的醇以及无环仲醇均可以成功偶联。

在N-4-（三氟甲基）苯基苯并噁唑盐活化剂的存在下，各种叔醇在脱氧芳基化中充当可行的偶合伴侣。受阻和富电子的叔自由基，如三烷基无环（56-57）、环状（58-61）或稠环桥头变体（62），发现Ni（TMHD）2被证明更有效地形成季碳中心。糖类如吡喃糖（66）和呋喃糖（63和64）的异头碳上的半缩醛可以被活化以提供具有优异非对映选择性的脱氧偶联产物。类似地，核糖核心上的手性醇（65）和受阻果糖吡喃糖（67）被激活以产生相应的偶联产物。

第三，作者评估了芳基卤化物偶联伴侣的范围（图4）。值得注意的是，选用的醇不能通过传统的Appel反应转化为相应的烷基卤。如下图所示，具有不同电子性质（68，69）或庞大邻位取代基（74，75）的芳基溴化物通常以良好的收率生成所需产品。重要的是，许多与医学相关的官能团耐受性良好，包括伯磺酰胺（70）、芳基硼酸频哪醇酯（71）、叔胺（72）、伯苄胺（73）和游离苄醇（76）。最后观察到具有挑战性的五元杂环溴化物（93–106）通常有效地参与了这种偶联。

此外，我们发现我们的标准条件也适用于缺电子芳基氯化物（107-109）和杂芳基氯化物（110-115）的偶联。同时，该转化也可用于含氯药物分子佐美匹拉克（108）和艾托考昔（115）的后期功能化。

后面作者进一步证明这种新型多功能技术的合成价值，实现C2对称二醇的连续双脱氧芳基化，以及证明在复杂的类药物分子环境中偶联反应的稳健性，如下图，发现NHC与1，2-二醇底物的缩合具有高度的单选择性，最终产生具有高区域和非对映选择性的单芳基化加合物（121–123）。然后将这些单芳基化产物用作制备双芳基化产物的起始原料，以中等至良好的产率（126–128）分离出具有优异非对映选择性的双芳基化产物。当使用手性二醇116时，对映体纯度定量地转移到双芳基化产物（121）。同样， C2对称手性1，4-二醇（119和120）很容易转化为复杂的芳基化产物（129–130），具有出色的非对映选择性。这种手性转移技术有望为手性池合成提供一种有价值的新的键断开策略。同时，通过具有代表性的伯醇和仲醇测试了包含18种不同卤化物的默克芳基卤化物信息库，展现了最高反应效率水平，凸显了这种复杂底物脱氧转化的强大功能和多功能性。

总结：本文作者开发了一个基于金属光氧化还原的交叉偶联平台，通过镍金属光氧化还原催化，游离醇被N-杂环碳盐原位激活，强C–O键的原位断裂，与芳基卤化物偶联形成碳-碳键。该方法温和、稳定、选择性强，最重要的是，能够适用于各种伯、仲和叔醇以及药物相关的芳基和杂芳基溴化物和氯化物，具有重要的研究意义。

DOI：10.1038/s41586-021-03920-6

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