中南大学阳华/郑雨/陈凯课题组Org. Lett.: 光诱导、能量转移介导下经氰基迁移实现烯烃N,S协同双官能化-上海善施科技

烯烃是现代化学工业的基石，全球半数以上有机化工产品均以烯烃作为原料或反应中间体。近年来，烯烃双官能化反应已成为快速构建结构复杂、官能团丰富分子的主流手段。可见光光催化技术的出现，推动合成化学迎来全新变革。在烯烃双官能化领域，能量转移催化提供了一种直接且温和的活化方式，极大拓展了烯烃双官能化的反应体系。

β-氨基硫醚是一类重要的有机结构单元，不仅是多种抗癌天然产物与药物分子的核心药效基团，也是药物化学、化学生物学及材料科学领域关键的合成砌块。因此，科研人员围绕能量转移介导的烯烃硫胺化反应开展了大量研究。值得注意的是，近年来，韩丙课题组、Glorius课题组以及本团队均通过合理设计的肟酯类化合物，通过激发态N-O 键均裂过程实现了烯烃硫胺化。尽管相关研究已取得一定进展，但现有能量转移催化体系的反应机理类型较为有限，亟需探索能量转移催化与自由基介导转化反应的结合应用。基于官能团迁移的自由基重排反应，可实现化学键有序、可控地断裂与重组，能在一步反应中将高价值官能团引入目标分子。其中，硫氰酸酯（SCN）基团因其独特的电子效应与结构特性，极易发生自由基型氰基迁移，实现分子远端官能化，可合成传统极性反应难以制备的复杂腈类化合物（图1）。

近日，中南大学阳华/郑雨/陈凯课题组在该领域取得突破，将能量转移催化烯烃双官能化与分子内自由基重排、氰基迁移有机结合，设计合成带有硫氰酸酯（SCN）官能团的新型肟酯双官能试剂，串联能量转移引发N-O键均裂、自由基环化、β- 裂解、自由基加成、自由基偶联等多步连续反应，同步实现烯烃远程官能化与N、S 双官能化，完成可控的1,4-、1,5-氰基迁移，构建兼具β-氨基硫醚与氰基烷基硫醚结构的复杂分子。

为了验证理论框架，作者团队首先选取带有SCN基团的肟酯双功能试剂（1a, 1d）以及对甲氧基苯乙烯(2a) 开展反应条件筛选与优化。针对不同碳链长度的双官能试剂，分别匹配两套反应体系：当n=1时，采用10 mol% 的噻吨酮（TXT）为光催化剂，乙酸乙酯为溶剂，在30 W、405 nm 紫色LED光照、室温氩气环境下反应24小时，模型产物分离收率可达68%；针对碳链延长的双官能试剂，作者更换光催化剂为铱配合物[Ir (dF (CF₃) ppy)₂(dtbbpy)] (PF₆)、乙腈为溶剂，采用30 W、450 nm 蓝色LED光源，产物收率达到54%。研究分析表明，该铱配合物光催化剂具有较高氧化还原电势，可有效提升硫自由基的反应参与度，显著改善反应化学选择性（图2）。

在建立优化条件后，该团队测试了该策略的适用性。优化条件确定后，作者全面开展底物适用性探究。结果显示，该反应体系底物适用范围广、化学选择性优异，各类芳香烯烃均可顺利反应，产物收率介于26%–85%；富电子烯烃、缺电子烯烃（丙烯腈、丙烯酸酯类）也能兼容，对应产物25~28收率14%~49%。令人欣喜的是，1,3-烯炔类底物同样适用，可得到比例为3:1的异构产物。此外，该方法还可用于含烯烃复杂分子的后期修饰，在药物中间体改性领域具备应用潜力，带有不同取代基的双官能试剂也能高效转化，得到高收率的β-亚氨基硫醚衍生物。团队完成2.0 mmol规模放大实验，目标产物收率仍可达60%，充分证明该合成路线具备规模化制备的实用价值。使用碳链延长的双功能试剂1d时，体系对多种苯乙烯衍生物同样兼容性良好，未发生氰基迁移的副产物占比约10%。利用试剂 1d 对含烯烃复杂分子进行后期修饰，产物40a、41a收率分别为53%、41%，进一步验证了长碳链双功能试剂的普适性（图3）。

同时，该研究还探索了产物的衍生化潜力，目标产物经酸性水解，可高收率转化为 β-氨基硫醚，在不同条件下与间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）反应，还能分别制备得到亚砜、砜类衍生物，进一步丰富了产物结构与应用场景。自由基捕获实验中，加入TEMPO、BHT等捕获剂后反应被明显抑制，结合高分辨质谱检测结果，证实体系中存在氰基烷基硫醚自由基、二苯甲酮亚胺自由基等活性中间体，确定反应为自由基转化路径；开关灯实验排除了自由基链式反应的可能；荧光淬灭实验证明，光敏剂激发态优先与双官能试剂作用，而非烯烃底物。结合实验数据与已有文献，作者团队提出可能的反应机理，光催化剂经可见光激发后，通过三重态-三重态能量转移活化双官能试剂，促使其N-O键发生均裂，生成两类自由基中间体，烷基自由基进一步形成五元环亚胺中间体，经β- 裂解实现氰基迁移，碳中心自由基转化为硫中心自由基，随后硫自由基对烯烃进行加成，最终与亚胺自由基偶联，得到烯烃N、S 双官能化目标产物（图4）。

整体而言，这项研究实现了能量转移催化、自由基重排、氰基迁移三大反应模式的高效耦合，反应条件温和、操作简便。设计新型的SCN型双官能肟酯试剂合成简便、原料易得，为烯烃骨架多元化、远程官能化提供了全新策略，也为复杂分子的合成提供了新的研究思路。

该工作近期发表在Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01900)，中南大学化学化工学院阳华教授、郑雨讲师为论文共同通讯作者，论文作者：Mei Xiang, Cong Huang, Zhen-Zhen Xie, Jie Gao, Kai Chen, Yu Zheng*, Hua Yang*。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

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