【Org. Lett.】青岛农大安孝德/邱斌课题组：可见光驱动的底物自激发反应合成苯并[b]芴衍生物-上海善施科技

近日，青岛农业大学安孝德/邱斌课题组报道了一种可见光驱动、无光敏剂的苯并[b]芴衍生物合成新策略。该策略以廉价易得的茚酮、醛、丙二腈为原料，经自激发环化，即可高效构建目标产物。反应仅需可见光为能源，在空气常压下进行，无需光敏剂，条件温和、绿色环保，为复杂苯并[b]芴多环芳烃的合成提供了全新思路。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02048）。

苯并[b]芴是一类重要多环芳烃骨架，在材料科学与生物医药领域应用广泛（图1a）。该结构的大范围π共轭特征赋予其独特光电性能，可用于光敏功能材料。因此，研发高效、可一步构建多样化苯并[b]芴的合成路线具有重要研究价值。过去数十年，科研人员已报道大量苯并[b]芴的合成方法。其中最具代表性的路线是过渡金属催化炔烃串联环化（图1b），但该方法高度依赖金属催化剂，且需要预先制备炔基底物。

相比之下，可见光合成凭借其环境友好、条件温和等优势，已成为一种节能环保的有机合成新技术。然而，依托可见光光催化构建苯并[b]芴骨架的合成策略仍面临诸多挑战。

除氧化还原光催化外，能量转移光催化也是制备高活性中间体的重要手段，但该类反应必须借助光敏剂间接传递光能，不仅增加原料成本，还提升产物分离纯化难度。同时，光敏剂三线态易被氧气淬灭，反应体系需要严格除氧隔绝空气。为减少贵金属光催化剂使用、实现光能高效利用，亟需开发绿色新型合成方法替代传统金属光催化。不添加光敏剂的底物直接光激发可解决上述痛点，实现在空气环境下三线态光敏转化（图1c）。Glorius课题组研究表明，烯烃是最易实现直接激发的底物类型，具有低能级π/π*跃迁的共轭烯烃更易被可见光直接激发，稠环结构可进一步降低共轭体系激发能。基于上述理论，本工作选用商品化茚酮与醛合成大π共轭底物，实现无光敏剂、底物自激发的苯并[b]芴的合成。

图1. 研究背景（图源：Org. Lett.）

溶剂筛选结果显示，DCE、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、卤代苯均可使反应顺利发生，产物收率介于47%~80%之间。卤代苯溶剂反应效果最优，综合溶剂环保性与溶解性，最终选用氯苯（PhCl）作为标准反应溶剂。额外添加光敏剂4CzIPN、硫杂蒽酮（TXT）后，目标产物收率不升反降，进一步证明反应无需外加光敏试剂。确定最优条件后他们开展了底物适用性探究（图2）。芳环Ar¹上连有吸电子或给电子取代基均能兼容，但取代基电子效应明显影响产物收率。该体系兼容乙烯基、炔基、酯基等敏感官能团，凸显合成方法的应用潜力。生物活性分子衍生的产物2r也成功通过该反应获得，突显了该方案的巨大潜力。之后，作者进一步探究了取代茚酮底物。在茚酮部分带有Me基团的底物以86%的产率得到产物。氟取代的茚酮反应以58%的产率得到所需产物，主要副产物是区域异构体。值得注意的是，带有氯和溴官能团的其他底物被证明更有效，以良好的产率（67-87%）得到了产物。需要指出的是，用苯并环己酮替换茚酮或用杂芳醛替换苯甲醛的尝试均未成功，要么是因为所需的起始原料无法合成，要么是因为在既定条件下光反应无法进行。

此外，作者发现两种区域异构体都可以参与芳构化反应，生成具有重要生物学意义的苯并[b]芴骨架（图3）。在略微修改条件后，可通过连续的可见光引发的成环/碱促进的重芳构化实现苯并[b]芴的合成。各种苯并[b]芴都获得了令人满意的产率。

作者还开展了一系列机理探究实验（图4）。无光照射反应完全终止；添加自由基捕获剂TEMPO反应被抑制；氧气、2,5-二甲基-2,4-己二烯等三线态淬灭剂显著抑制反应，证明底物受光激发生成三线态中间体。紫外-可见光谱表明仅底物1a在400 nm波段有紫外吸收，底物是体系唯一吸光物种。开关灯实验排除自由基链式反应路径。氘代底物D-1a实验证实反应包含芳环去芳构化氢原子转移（HAT）。分子间动力学同位素效应KIE=1.5，说明氢迁移过程并非反应决速步。

基于以上，作者提出机理如下（图5）：可见光激发底物1a生成三线态双自由基中间体I，异构化为双自由基II；路径1：II分子内自由基环合生成六元环中间体III；路径2：中间体I直接环化得到双自由基IV；中间体经氢原子转移芳构化，生成热力学更稳定产物2a与异构体3a；在碱性条件下产物脱质子、脱氰基，得到芳构化苯并[b]芴4a。DFT计算表明：2a、3a环化能垒相近，但2a热力学稳定性更强，与实验收率规律一致。

该工作开发了无光敏剂、可见光驱动的底物自激发绿色合成方法，以廉价易得茚酮、醛、丙二腈为原料高效构建氢化苯并[b]芴与苯并[b]芴衍生物。该方法底物适用宽泛，兼容各类吸/给电子基团、卤原子、不饱和键与酯基；克级合成与产物衍生反应证实方法实用性。借助淬灭实验、光谱、氘标记、开关灯实验结合DFT计算，完整验证底物经π共轭体系直接光激发、三线态自由基环化的反应机理。本方法仅以可见光为能源、空气常压反应、无需金属与光敏助剂，条件温和绿色，为复杂苯并[b]芴多环芳烃的制备提供全新合成策略。

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