浙江工业大学金灿团队 | 基于EDA络合物介导的光促N-苯基哌啶β-C(sp³)

研究背景

C–H 键官能团化是有机及药物合成的重要手段，在天然产物合成、药物分子修饰、药物中间体制备等领域具有广泛的应用。哌啶作为最常见的含氮杂环骨架，存在于各种天然产物、药物分子和生物活性化合物中。在过去几十年里，科学家建立了多种哌啶 α-位的功能化方法，但在远离 N 原子的位点如 β-位官能团化的方法鲜有报道。因此，如何实现具有较高键能的 N-苯基哌啶 β-C(sp³)–H键的断裂及官能团化反应仍然是一个挑战。

研究内容

近日，浙江工业大学金灿教授课题组报道了一种光诱导无光敏剂、无过渡金属条件下，N-苯基哌啶的去饱和 β-C(sp³)–H 酰胺化方法，为获取 β-C(sp²)–H 酰胺化哌啶衍生物提供了一种环境友好、温和高效的制备方法。值得一提的是，该策略首次报道了由溶剂 MeCN 和廉价的邻苯二甲酰亚胺之间形成的 EDA 复合物，经光照形成邻苯二甲酰亚胺自由基（PhthN˙）。

基于EDA络合物介导的光促N-苯基哌啶β-C(sp³)–H酰胺化反应

图1 光诱导 N-苯基哌啶的去饱和 β-C(sp³)–H 酰胺化。

作者首先以 N-苯基哌啶（1a）和邻苯二甲酰亚胺（2a）作为模板底物进行最佳反应条件的筛选优化，结果表明，以 K₂CO₃ 为碱，MeCN 作为反应溶剂，在 400 nm 波长下光照 24 h 时，得到最佳收率。随后进行了底物适用性的考察，如图2所示。结果表明，N-苯基哌啶苯环上不论是给电子基团取代还是吸电子基团取代，反应都可顺利进行，得到中等至良好的收率（42%–86%）。此外，含有其他芳基的哌啶，如萘、MDB（1,2-亚甲基二氧基苯）和喹啉也可以很好的参与反应，以48%–89%的收率得到了目标产物，具有较高的化学和区域选择性。接着，作者又考察了邻苯二甲酰亚胺的底物适用性范围。结果表明，苯环上官能团的取代位置或电子效应对反应收率的影响较小。此外，吡啶酰亚胺和1,8-萘酰亚胺也具有很好的耐受性，获得了相应的目标产物。

基于EDA络合物介导的光促N-苯基哌啶β-C(sp³)–H酰胺化反应

图2 N-苯基哌啶和邻苯二甲酰亚胺的范围。

结合对照试验、光谱实验以及GC-MS检测实验，作者认为邻苯二甲酰亚胺和溶剂 MeCN 二者之间形成的 EDA 复合物，是形成酰亚胺自由基的关键。如图3所示，在标准条件下，向 1a 和 2a 反应体系种加入 3 当量 1,1-二苯乙烯，目标产物 3aa 被完全抑制，通过 HRMS 检测到邻酰亚胺自由基和 1,1-二苯乙烯的加合物，说明该反应是自由基历程。除此之外，通过气质联用，检测到了乙醛（CH₃CHO）的生成。并由此提出了一个可能的反应机理，如图4所示。

基于EDA络合物介导的光促N-苯基哌啶β-C(sp³)–H酰胺化反应

图3 机理验证实验

基于EDA络合物介导的光促N-苯基哌啶β-C(sp³)–H酰胺化反应

图4 可能的反应机理

总结展望

在国家自然科学基金项目，浙江省自然科学基金项和浙江省脂溶性维生素工程研究中心开放项目资助下，浙江工业大学金灿教授课题组报道了一种新颖的光诱导 N-苯基哌啶的去饱和 β-C(sp³)–H酰胺化方法。该策略首次报道了由溶剂 MeCN 和廉价的邻苯二甲酰亚胺之间的 EDA 复合物形成的邻苯二甲酰亚胺自由基（PhthN˙），避免了贵金属催化剂的使用，具有较高的区域选择性和官能团耐受性，反应条件温和，收率较高。

论文信息

Photoinduced desaturative β-C(sp³)–H amidation of N-phenylpiperidine with phthalimide driven by electron donor–acceptor complexes

Bin Sun, Yu Jiang, Pan-Yi Huang, Pei-Xuan Li, Chun Lv, Yan Xu, Jia-Yang Wang and Can Jin

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

通讯作者简介

金灿，博士、浙江工业大学药学院教授、博士生导师，浙江省高校领军人才（高层次拔尖人才）、浙江省首批“院士结对培养青年英才计划”、浙江工业大学“运河青年学者”，国家化学原料药合成工程技术研究中心副主任、浙江工业大学绿色化学制药研究所副所长，主要从事光催化技术和维生素D系列药物研究。承担国家自然科学基金项目2项，国家科技支撑计划项目子课题1项，国家重大新药创制科技重大专项子课题1项，省部级项目5项，在 Green Chem., Chem. Eng. J., Org. Chem. Front. 等期刊发表论文40余篇，获美国、欧洲、中国等授权发明专利22项。作为第一完成人获“中国专利优秀奖”2项、“中国石油和化学工业专利金奖”1项、“浙江省专利优秀奖”1项，作为主要完成人获省部级科学技术发明一等奖1项。

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