未活化烯烃水中的耐胺光化学[2+2]环加成反应

摘要:光化学[2+2]反应被认为是制备四元环的最有效方法。许多[2+2]方法已经被设计出来,包括非催化、光敏化和光敏剂接近和分子内变量。尽管已经成熟,但绝大多数[2+2]光环加成依赖于具有扩展π共轭的活性烯烃
在药物化学领域,环丁烷作为刚性和三维药效团,提供了宝贵的结构调整程度,作为“逃离平原”的手段。光化学[2+2]反应被认为是制备四元环的最有效方法。许多[2+2]方法已经被设计出来,包括非催化、光敏化和光敏剂接近和分子内变量。尽管已经成熟,但绝大多数[2+2]光环加成依赖于具有扩展π共轭的活性烯烃(图1A)。虽然大多数热[2+2]环加成都存在这种限制,但Chirik通过使用低价Fe和Co催化剂与氧化还原活性配体相结合克服了这一限制,Thomas报告了从稳定的前体生成这些敏感复合物的进展。

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目前,在两种未活化烯烃之间进行光化学[2+2]环加成反应的唯一已知方法是Kochi−Salomon reaction,其中两种烷基取代的烯烃可在254 nm光照射下用Cu(I)OTf催化环化(图1B)。自发现以来,这一显著的转变在很大程度上未被探索,但仍存在一些缺点:Cu(I)催化剂对空气和水分高度敏感,反应范围主要限于氧官能团,而空间上体积庞大的烯烃往往是迟缓或不活泼的。最近,Yoon披露了一项重大进展,即开发了一种更具活性的Cu(I)催化剂(图1B)。这导致反应速率增加,并允许由更多取代的烯烃形成高度修饰的环丁烷。然而,在实用性和功能团耐受性方面仍然存在局限性。后者不包括普遍存在于生物活性小分子中的常见路易斯/布伦斯特碱性胺和酰胺。已知双烯丙基氨基甲酸酯会发生环化反应(图1B),提供仲胺,但代价是安装和脱保护。尽管胺因其低氧化电位、路易斯/布伦斯特碱度和亲核性而对方法学提出挑战,但作者认识到,耐胺的Kochi−Salomon reaction可以快速获得含胺的环丁烷。这些是理想的药理学基团(图1C),特别是3-氮杂双环[3.2.0]庚烷支架,它是吡咯烷和哌啶的生物异构体。为了解决这个问题,作者开发了一种非常简单的方法,用于从相应的未活化二烯前体合成含胺环丁烷(图1D)。该方法为使用一些最简单和最广泛可用的试剂对未受保护的含胺二烯进行[2+2]环加成提供了一种实用、可扩展的绿色方法。此外,作者还展示了多种产品衍生,包括已知和新型药理类似物的合成。

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作者首先确认,KochiSalomon开发的条件没有从N,N-二烯丙基甲胺1a生产任何环丁烷产品2a(1,条目1)Yoon开发的当前最先进条件也没有(条目2)。基于其他人先前的成功,作者预计路易斯或布伦斯特酸可以原位掩盖胺。作者最初很高兴地发现,添加BF3·Et2O仅提供了作为其BF3加合物的环化产物(条目3)。虽然提供了良好的概念证明,但这种方法被认为是不切实际的。首先,一些胺底物与BF3络合时完全不溶,阻碍了任何反应。其次,如果发生环化反应,从加合物中释放游离胺被证明是困难的。作者认识到,用简单的Brönsted酸掩盖胺将是获得[2+2]产物的最有吸引力的方法,因为它可以在标准处理中轻易去除。然而,作者担心铵盐在Et2O中的不溶性,这是Kochi−Salomon reaction的首选溶剂。水是溶解盐的最佳溶剂,最初似乎难以想象,因为阳离子Cu(I)络合物如[CuOTf]2·PhH在水中迅速歧化为Cu(II)和Cu(0)。令人惊讶的是,1a的反应在水中进行,[CuOTf]2·PhH和H2SO4作为Brönsted酸(条目4),尽管不溶性深棕色颗粒的立即形成表明催化剂发生了歧化。作者假设催化活性的保持是由于Cu(II)原位还原为活性Cu(I)物种(见下文讨论)。沿着这些路线,作者认识到Cu(II)盐可以作为这种水性环加成反应的实际、空气和水分稳定的催化剂。事实上,1a在水中与Cu(OTf)2在NaHSO3作为还原剂的存在下顺利进行反应(条目5)。接下来,作者旨在进一步简化和优化反应条件。在筛选了一些铜物种后,作者发现CuSO4·5H2O提供了理想的反应性(条目6)。此外,不需要还原剂(条目7)。这些最佳条件值得注意,因为CuSO4·5H2O是最便宜的商用Cu(II)盐,而H2SO4是最常见的无机酸之一。用HCl替换H2SO4导致反应速率降低,6小时后原料基本未消耗(条目8)。省略铜不提供产品(条目9)。省略酸确实提供了一些产物(条目10),可能是由于中性水环境中的部分质子化。然而,底物分解阻止了更高的产率,并且底物溶解度随着起始材料极性的降低而恶化,这说明了添加酸的必要性。
虽然作者不能排除Cu(II)催化的过程,但作者推测环加成起始于原位形成的Cu(I)物种。对于生产性[2+2]反应,有人提出(1)Cu(I)与基态的反应烯烃配位,以及(2)该络合物在辐照后经历金属向配体的电荷转移。虽然尚不清楚Cu(II)在该水性反应中是如何还原的,但重要的是要注意Cu(II)(OTf)2已知适用于在超干的有机溶剂中的标准KochiKochi−Salomon reaction。此外,有人提到,Cu(I)络合物可能是在烯烃存在下辐照Cu(II)盐而产生的。

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然后作者探索了反应范围(图2),从取代的N,N-二烯丙胺开始。Me-、1°、2°和3°烷基取代的N,N-二烯丙胺以高产率获得环化产物(2a−2d),第三烯丙基不干扰反应(2e)。醚和醇也被耐受(2f,2g)。使用较温和的AcOH可以使酸敏感的二甲基缩醛(2h)进行[2+2]环加成,包括在烯丙基位置具有单取代和双取代的底物(2i,2j)。该反应在酯类存在下也能很好地进行,得到由L-丙氨酸甲酯的二烯丙基化得到的环丁烷2k。酰胺是以前在Cu(I)催化的[2+2]环加成反应中不能容忍的官能团,但作者满意地发现,在作者的条件下,酰胺取代的N,N-二烯丙胺以良好的产率环化(2l)。虽然N,N-二烯丙基胺代表最简单的底物类别,但胺可以存在于吗啉杂环中的其他位置,从而高产率和优异的非对映选择性获得2m。此外,未受保护的2°和1°胺是该环化反应优秀候选(2n−2w)。值得注意的是,3a-氮杂双环[3.2.0]庚烷(2n)可直接从N,N-diallylamine中获得,这是对之前涉及马来酸酐和乙烯之间的活化[2+2]环加成的三步程序的显著改进。胺底物也可以表现出比其相应的氧类似物更高的非对映选择性,如2o的形成。在标准Kochi−Salomon reaction条件下,庚-1,6-二烯-4-醇以2:3 dr生成产物。作者还很高兴地发现,空间位阻环丁烷可以以良好的产率生成,包括含有相邻季碳的环丁烷(2s)、衍生自环烯烃的稠合环丁烯(2t,2w)和外消旋芳胺的环化产物(2u)。值得注意的是,2v和2w是在高对映体过量的情况下从Ellman N-叔丁烯磺酰亚胺的烯丙基化衍生的富含对映体的二烯中合成的。这代表了一种容易但罕见的获得富含对映体胺的环丁烷的方法。虽然不是碱性胺,但N,N-二烷基甲磺酰胺以高产率环化,提供2x。最后,为了探索水是否是理想溶剂,有除溶解铵盐之外的能力,作者将注意力转向了N,N-二烯丙基乙胺。在标准Kochi−Salomon reaction条件下N,N-二烯丙基乙胺是未反应的;然而,能够在作者的条件下以优异的产率分离出2y,即使省略了酸,这表明水确实是一种特殊的溶剂。
接下来,作者将注意力转向这些含胺环丁烷的用途。官能化吡咯烷是许多药物中有价值的组成部分。因此,以吡咯烷稠合环丙烷(3-氮杂双环[3.1.0]己烷)或吡咯烷-稠合环戊烷(3-氮杂环[3.3.0]辛烷)为特征的双环类似物已被引入作为吡咯烷和哌啶的替代物。尽管如此,它们的中间兄弟化合物吡咯烷稠合环丁烷(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷,2 n)仍然没有得到充分的开发,这可能是由于缺乏有效的合成途径,正如其高昂的价格(980美元/克)所表明的那样。作者能够在单个反应中产生多克量的2n。尽管产量在5克范围内下降,但作者的方法仍然适合于在一个步骤中从廉价的N,N-二烯丙胺(0.05/g美元)、CuSO4·5H2O(0.007/g美元),和H2SO4(0.01/g美元)生产大量有价值的2n(方案1A)。然后通过蒸馏方便地分离游离基胺产物。

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为了进一步证明作者产品的多功能性,作者决定对2n进行官能化,应用Seidel开发的化学方法安装α-苯基,得到具有优异非对映选择性的3。2n也可以氧化转化为硝基4,其合成以前需要从马来酸酐进行八步。然后4可以与巴豆酸甲酯进行非对映选择性偶极[3+2]环加成反应,生成复杂的三环结构5。通过甘氨酸甲酯一步获得的氨基醇6适合一锅[2+2]环加成/Tiffeneau−Demjanov环扩张,通过氨基醇7生成6,4-稠合双环8。最后,利用Levin最近开发的化学,可以在伯胺2w上删除氮,从而生成烃9。

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然后,作者专注应用于药理学相关的支架(方案1B)。由于许多药物都是基于托烷骨架,作者认为合成一种新的环丁烷类似物是很容易的(12)。这是通过硝基酮4的亲核烯丙基化,然后再氧化成硝基酮10和加热后的分子内[3+2]环加成反应来实现的,得到11。接下来N-甲基化和还原性N−O键裂解得到环丁烷稠合的三烷12,在不需要纯化中间体的五步序列中总收率为25%。氟喹诺酮类抗生素是一类重要的抗生素,常用于严重细菌感染的病例。具有相似的核,它们主要在C7的氨基官能度上不同。作者通过二氟喹诺酮13和2n之间的SNAr合成了一种新的类似物(14),产率定量。
最后,作者认识到了这种化学物质在快速组装已知的双环加巴喷丁类似物方面的潜力。加巴喷丁是美国处方最多的药物之一,其中许多类似物已被研究。辉瑞公司披露的最有趣的例子包括两个含有双环[3.2.0]庚烷基序的例子(类似物1和2,方案1B)。这两个都是以低于最佳总产量的长序列组装的。作者设想了一条从普通实验室溶剂乙腈开始的明显更短的路线。乙腈的三烯丙基化,然后还原成胺1q,为作者的[2+2]环加成反应奠定了基础,这提供了2q作为非对映体的2:1混合物。Boc保护和钌催化的氧化裂解和环化生成了15。最后,酸性水解在六个总步骤中完成了类似物16的合成,总收率为36%。
尽管光化学[2+2]环加成的无可否认的合成能力导致了一系列方法学的发展,但几乎没有一种方法能够脱离活性烯烃的要求。因此,Kochi−Salomon reaction有独特的潜力 ,近50年来一直没有得到充分开发。在作者推广这一反应的努力中,作者扩大了反应范围,使其包括未受保护的碱性胺和酰胺,同时设计了在水溶液中进行的反应使用标准无机酸和普通Cu(II)盐的条件。作者希望该反应的实用性和可获得性将鼓励其在未来合成含胺环丁烷中的应用。

J. Am. Chem. Soc. XXXX, XXX, XXXXXX


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