NUS吴杰课题组ACS Catalysis:光催化氢原子转移策略助力α-氨基膦酸酯的合成

摘要:新加坡国立大学吴杰课题组最新的工作报道了一种光催化HAT诱导脂肪胺的α-C(sp3)-H膦酸酯化合成α-氨基膦酸的策略,其中串联了分子内HAT-自由基极性交叉(RPC)-Arbuzov型膦酸酯化,克服了HAT诱导C(sp3)-H到C(sp3)-P转化中存在的挑战。

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第一作者:雷哲轩       


通讯作者:吴杰教授       
通讯单位:新加坡国立大学        
论文DOI:10.1021/acscatal.3c04621



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α-氨基膦酸在药物化学领域展现出可观的应用潜力,然而其合成仍然受限于底物范围与官能团兼容性。光催化氢原子转移(HAT)诱导的C(sp3)-H到C(sp3)-P的转化是合成α-氨基膦酸的一种理想方法,但由于富电子的膦试剂与活泼的缺电子HAT试剂之间的兼容性问题,仍然具有很大的挑战性。新加坡国立大学吴杰课题组最新的工作报道了一种光催化HAT诱导脂肪胺的α-C(sp3)-H膦酸酯化合成α-氨基膦酸的策略,其中串联了分子内HAT-自由基极性交叉(RPC)-Arbuzov型膦酸酯化,克服了HAT诱导C(sp3)-H到C(sp3)-P转化中存在的挑战。

背景介绍

氢原子转移(HAT)诱导的C(sp3)-H官能团化反应是有机合成中的重要策略,可以实现从简单烷烃出发的复杂分子的迅速构建。该策略能够成功实现由向C-H向C-C、C-B、C-O、C-N、C-S或C-X(卤素)键的转化。然而,HAT诱导的 C(sp3)-H到C(sp3)-P键的转化仍然具有重大挑战,潜在的问题包括:(i)常用P(III)试剂的氧化敏感性;(ii)亲电HAT试剂与亲核膦试剂的兼容性差;(iii)烷基自由基与膦试剂的自由基反应效率差(二者同为亲核物种)(图1A)。α-氨基膦酸在药物化学中表现出应用潜力(图1B),其传统合成方法聚焦于:(i)Kabachnik-Fields 反应;(ii)二烷基芳胺与亚磷酸酯的氧化偶联反应;(iii)氨基酸与亚磷酸酯的脱羧C-P构建反应。但是,这些策略具有底物局限于富电子芳胺、官能团兼容性差等缺点(图1C)。因此,一种普适、温和的、脂肪胺α-C(sp3)-H膦酸酯化反应具有很大的潜在应用价值,可以实现从廉价易得的脂肪胺到多样的α-氨基膦酸的转化。    

研究出发点

HAT诱导的脂肪胺α-C(sp3)-H官能化已经被广泛用于实现其a-位官能化。基于此,我们构想可以利用光催化HAT的策略来实现脂肪胺α-C(sp3)−H膦酸酯化反应,从而提供一种从简单脂肪胺出发,完成α-氨基膦酸的多样性构建的方法。上文中曾描述, HAT诱导的C(sp3)-H到C(sp3)-P键转化中存在的最大挑战是亲电的HAT试剂与亲核的P(III)试剂的兼容性差。为了解决此问题,我们设想可以通过分子内HAT的方式来避开HAT试剂与膦试剂的直接副反应。具体地,我们选择了2-碘苯甲酰基作为分子内HAT试剂以及胺的保护基,2-碘苯甲酰胺在单电子还原条件下可以失去碘离子形成苯基自由基,接下来的1,5-HAT可以形成α-氨基自由基,再被单电子氧化为酰基亚胺正离子(自由基极性交叉,RPC),再通过Arbuzov型膦酸酯化形成目标的α-氨基膦酸酯(图1D)。最后,我们采用光氧化还原的策略成功实现了这种设想。

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图1. 光催化HAT诱导的C(sp3)-H磷化反应



反应条件筛选:我们选用了2-碘苯甲酰基保护的四氢吡咯作为模版底物,确定了以Ir(p-Me-ppy)3为光催化剂的最佳条件,可以以76%分离产率得到目标产物(图2)。 


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图2. 反应条件的筛选



底物范围:底物适用性的研究证明了此方法良好的官能团兼容性,最大的亮点是对氧化敏感的官能团(硼酸酯,芳香胺,三级脂肪胺)在此反应条件下能被很好的兼容,这与之前报道的基于氧化偶联的脂肪胺膦酸化形成鲜明的对比。此外,我们的策略也可以适用于多样的亚磷酸酯,以及复杂药物分子以及片段的后期膦酸酯化(图3)。


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图3. 部分底物范围与药物分子后期膦酸酯化



后续转化与合成应用:我们发现此转化可以高效的在克级进行。膦酸酯与苯甲酰基也可以在酸性水解条件下被高效的移除,得到游离的α-氨基膦酸(图4)。


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图4. 反应应用与后续转化

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机理研究

我们的机理研究证实了此转化是通过自由基历程发生的(图5A),同时亚胺正离子作为一个反应中间体被HRMS检测到(图5B)。结合紫外可见吸收光谱,荧光淬灭实验,循环伏安测试等实验结果,我们提出了一个合理的反应机理,与我们最初的设想一致(图5D)。值得一提的是,我们发现在无光催化剂的情况下,直接使用370 nm的LED作为光源,也可以以30%的产率得到目标产物,可能是经过了2-碘苯甲酰胺底物的直接激发、C-I键均裂形成苯基自由基的历程。因此,我们认为能量转移机理在我们的反应体系(456 nm LED,光催化剂)中有可能起到了一定的作用。

总结与展望

总结:我们开发了一种光催化HAT诱导的脂肪胺α-C(sp3)-H膦酸酯化反应,实现了从简单易得的脂肪胺出发、对复杂α-氨基膦酸酯的构建。我们采用了一种独特的分子内HAT-RPC-Arbuzov膦酸酯化策略,克服了HAT引发的C(sp3)-H到C(sp3)-P反应中的挑战,包括HAT试剂与膦试剂兼容性差,烷基自由基与膦试剂反应慢等。我们选用了2-碘苯甲酰基作为氧化型的分子内HAT试剂,实现了氧化还原中性的膦酸酯化反应。我们的反应体系具有无需碱,氧化还原中性、条件温和、操作简单(可以在空气中进行,图2)等特点,具有良好的官能团兼容性以及广泛的底物范围,同时可以实现药物分子的后期膦酸化修饰。


          
展望:我们的策略存在的局限性包括(i)需要预先引入分子内HAT试剂2-碘苯甲酰基;(ii)产物中苯甲酰基的移除需要强酸性条件,对官能团兼容性存在考验;(iii)一级脂肪胺不适用,大概率是因为苯甲酰胺的旋转异构体分布中,烷基与碘在异侧,导致1,5-HAT效率很低,我们只观察到了苯基自由基被亚膦酸酯捕获的产物;(iv)N-烷基芳香胺不适用此反应体系,在我们的尝试中,底物通常难以转化,大概率是因为芳香苯甲酰胺具有很大的共轭体系,碘离子不易离去从而导致苯基自由基难以形成;(v)不对称二级脂肪胺的区域选择性不高,此选择性是由底物中苯甲酰胺的旋转异构体分布决定的,所以比较难以通过催化体系控制。

后续的研究如果可以实验由分子间HAT来引发脂肪胺的膦酸酯化,那么以上局限性中的2-碘苯甲酰基导向基,一级胺、芳香胺底物不兼容等问题就可能得到解决。最大的挑战在于HAT试剂通常会倾向于和亚磷酸酯直接发生自由基加成,所以可能需要设计新的膦试剂或者HAT试剂。


心得与体会

最初设计此课题时,我们设想的其实是利用一个单独的HAT试剂,来做分子间HAT引发的脂肪胺膦酸酯化反应。我们当时观察到了HAT试剂(我们曾经尝试过N-Cl,N-O等类型的氧化型HAT试剂)与亚磷酸酯的不兼容问题,于是才想到了利用分子内HAT的策略来克服兼容性问题。我们之前没能设计出一种克服这个兼容性问题的策略,来实现分子间的反应,希望其他的同行们能够一起来完成这个挑战!


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