【JACS】美国北卡罗来纳大学:用于催化合成C2-脱氧核苷类似物的异构体选择性Vorbrüggen反应

治疗性核苷、核苷酸及碱基类似物(统称“核苷类似物”)是重要的抗癌和抗病毒药物,如AZT(抗HIV)、莫诺匹拉韦(抗COVID-19)和米哚妥林(抗白血病)。这类化合物的核心结构是糖基部分与含氮杂环通过N-糖苷键连接,目前构建该键的主要方法依赖于Vorbrüggen反应。近日,美国北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)Michel R. Gagné和Frank A. Leibfarth团队报道了一类基于手性亚胺二磷酸亚胺酯(IDPi)的硅鎓路易斯酸催化剂,成功实现了2-脱氧和2,6-二脱氧糖供体与TMS保护氮杂环之间的高异构体选择性N-糖苷化反应。本文研究亮点:
1.反应条件优化:通过对催化剂结构和反应条件(溶剂、温度、催化剂负载量)的系统优化,作者发现(S,S)-IDPi-1(3,5-双三氟甲基苯基取代)在戊烷/甲苯混合溶剂中,以5 mol%的负载量即可高效催化反应,获得优异的β选择性(α/β<1:20,即β选择性>95%),而传统TMSOTf催化仅给出α/β= 2.2:1的混合物。
2.广泛的底物适用范围与优异的官能团兼容性:该催化体系对三类糖供体均表现优异。对于2-脱氧核糖(Table 2),色氨酸衍生核苷2A获得70%收率且仅检测到β-异构体;吲哚C2位有烷基取代的底物(3A、4A)虽然收率中等(52–58%),但依然保持高β选择性;咔唑类底物一般获得高收率(66–88%)和高β选择性,其中溴代咔唑6A经X射线晶体学确认为β构型;茶碱底物15A获得98%收率和优异β选择性。对于2-脱氧半乳糖(Table 3),所有产物均呈现α选择性(收率52–89%)。对于2,6-二脱氧吡喃糖(Table 4),产物同样为α选择性(收率50–89%)。
3.机理研究:通过DFT计算、变温NMR、HRMS、NOESY等方法揭示了一种不同于传统SN1离子对途径的新机制:IDPi催化剂与糖基C1位形成共价加合物(类似于经典的糖基三氟甲磺酸酯),该加合物在Curtin-Hammett控制下通过SN2样途径发生立体专一性取代,从而决定了产物的异构体构型。
本文发展了首例IDPi催化的高异构体选择性Vorbrüggen反应,成功解决了2-脱氧糖N-糖苷化反应中长期存在的选择性难题。该催化体系具有催化剂负载量低、收率高、异构体选择性优异、底物范围广等显著优势。鉴于2-脱氧核苷类似物在抗病毒和抗癌药物中的重要地位,该方法有望在药物化学和核苷类药物开发中发挥实际应用价值。
论文信息:
Tanner L. McMinn,† Caleb T. Kozuszek,† Bradley A. Owen, Nick M. Legaux, William A. Hearne, Frank A. Leibfarth,* Michel R. Gagné*. Anomer-Selective Vorbrüggen Reaction for the Catalytic Synthesis of C₂-Deoxynucleoside Analogues. J. Am. Chem. Soc., 2026, https://doi.org/10.1021/jacs.5c23095.
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