四川大学冯小明、刘小华、曹伟地团队JACS：邻酰基苯甲醛与缺电子烯烃的光环异构化/不对称共轭加成串联反应-上海善施科技

研究方向：有机化学

第一作者：吴津

通讯作者：冯小明、刘小华、曹伟地

通讯单位：四川大学化学学院

论文DOI：10.1021/jacs.6c00267

芳香羰基化合物的光烯醇化是实现官能团转化的有效策略。然而，参与此过程的合成子主要局限于α-氨基或α-烷基取代的苯甲醛/酮类化合物（图1a）。其中，α-烷基苯甲醛/酮受光激发后可通过分子内氢转移（ESHT）过程生成羟基-邻-醌二甲烷（o-QDM）中间体，且成功应用于多种转化反应，包括亲核加成、环加成反应以及生物活性天然产物的合成。

具有简单二羰基结构的邻苯二甲醛（OPA）和邻苯甲酰基苯甲醛（OBBA）与邻烷基苯甲醛/酮在结构上具有相似性，理论上同样具备发生光烯醇化的潜力。然而，OPA光激发至n–π*激发态后的反应机理仍有争议，目前普遍认为存在以下三种反应路径（图1b）：路径a为分子内氧自由基加成生成中间体Int-2；路径b为Norrish I型C–H键断裂/环化形成内酯自由基Int-4；路径c则为不可逆的光烯醇化环化生成环状烯醇Int-7。这些中间体最终分别转化为二聚体1或环异构化产物苯酞2。相比之下，OBBA则专一性地通过路径c生成苯酞2。

尽管关于芳香羰基化合物的光异构化机制已有一定研究，但基于OPA与OBBA的光化学转化反应却鲜有报道，在不对称构建手性苯酞方面的应用更是一片空白。基于此，四川大学冯小明课题组设计并实现了OPA/OBBA与缺电子烯烃的光致环异构化/不对称共轭加成串联反应，高效高选择性（99%收率，>19:1 dr，98% ee）获得了一系列传统方法难以获得的单取代/双取代手性苯酞衍生物。

鉴于色酮骨架存在于许多生物活性分子中，作者以4H-色烯-4-酮(A1)和邻苯二甲醛(B1)作为模板底物，手性双氮氧（冯配体）与三氟甲磺酸钪(III)配合物作手性催化剂，当使用L₃-RaPr₂Br作配体时，能以98% 收率，＞19:1 dr和98% ee得到目标产物（序号5）。随即降低催化剂用量，反应活性大大降低，有趣的是，筛选添加剂发现羧酸的加入显著提高了反应活性，可降低手性催化剂至0.5mol%，而收率和立体选择性不受影响（序号7），从而确定了最优反应条件。在此条件下，放大合成规模至克级仍能得到优秀的收率和立体选择性（序号11）。

随后，作者对底物的普适性进行了考察（图2）。结果表明，色酮上取代基的电子效应和位阻效应对反应影响较小，而在配位羰基邻位引入取代基时，其位阻效应会很大影响到相应产物的收率和对映选择性（dr＞19:1）。该策略也适用于其它Giese型受体，如N-Boc喹啉酮和开链的α,β-不饱和酰基吡唑，展现出良好的普适性。当邻苯二甲醛的苯环上连接取代基时，出现了区域选择性，但可以通过柱色谱分离，且具有优秀的对映选择性。

作者考察OBBA体系发现羧酸类添加剂并无促进作用，表明两个体系经历不同的反应机制。在最优条件下进行了详细的底物扩展（图3）。该反应在OBBA的扩展中表现良好，只有强吸电子基取代的底物其反应性及对映选择性有所下降。

为深入阐明反应机理，作者开展了一系列机理研究实验（图4）。首先，紫外-可见吸收光谱图显示，手性催化剂与OPA配位对其激发具有明显的促进作用。自由基捕获实验和电子顺磁共振实验表明OBBA反应过程不经历自由基路径（图4b，左），对于OPA反应体系而言，内酯自由基是反应的关键中间体（图4b，右和图4c）。同位素效应实验有力地说明了羧酸类添加剂促进C-H键裂解，降低反应活化能的作用。详细的动力学研究发现：OPA和OBBA体系具有相似动力学特征（图4e），其速率决速步与加成无关。有趣的是高浓度的羧酸与反应速率成负相关，这可能是由于大量羧酸与底物竞争配位导致反应被抑制。为了探究反应中氢的来源，作者进行了详细的氘代实验，两者的反应结果对比表明：OPA体系中产物的氢源于底物自身，而OBBA体系中产物的氢来源于底物和体系中微量的水。此外，控制实验表明羧酸作为氢原子梭（HAS）促进反应进行，而非线性效应实验表明催化循环中金属/配体以1:1化学计量比形成活性中间体进行催化反应（详见SI）。

基于上述机理实验，作者提出两种不同的反应机理。手性催化剂与底物配位，促进其受光激发，羧酸类添加剂作为HAS促进OPA在激发态下的C-H裂解，环化生成内酯自由基对色酮进行Giese型加成，HAS还回氢自由基得到产物；对于OBBA反应体系，OBBA在手性催化剂作用下通过光烯醇化环化串联Micheal加成，再发生质子化得到目标产物。

综上所述，冯小明课题组报道了首例OPA/OBBA作为光烯醇前体的光致环异构化/不对称共轭加成反应。他们发现了羧酸类添加剂作为氢原子梭可加速反应的有趣现象，并通过实验证明了这一作用。该方法为构建手性苯酞衍生物提供了新途径，并扩宽了光烯醇化的应用边界。

该研究成果近期发表于Journal of the American Chemical Society，四川大学为第一单位，四川大学博士研究生吴津为本文第一作者，曹伟地教授、刘小华教授和冯小明教授为共同通讯作者。感谢杨良坤博士对课题的指导与帮助。感谢国家自然科学基金委（22188101、92256302 和 22071160）的经费支持。

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