深理工殷勤团队Angew：基于光诱导Pd催化丁二烯与吲哚的串联不对称去芳构化反应-上海善施科技

传统的钯催化依赖于双电子氧化还原，已成为选择性构建碳-碳键和碳-杂键最广泛和最有用的方法之一。相比之下，激发态钯催化最近作为一种替代策略出现，以实现与基态钯催化互补的新型转化。Gevorgyan等人研究发现在光激发的Pd(0)配合物存在下，通过C(sp3)-或C(sp2)- X (X =卤化物，CO2NPhth等) 键的裂解产生的杂化钯自由基（LnXPdI.R）是一种多样性的活性中间体 (图1)，可以发生多种有趣的转化。

图1. 传统钯催化和激发态钯催化

特别是Gevorgyan和Glorius两个小组独立报道了光诱导钯催化丁二烯与烷基卤代烃的自由基Heck/烯丙基取代反应，他们推测了一个假定的杂化π-烯丙基钯自由基物种是关键中间体 (图2)。然而，在激发态钯催化的丁二烯双功能化反应中实现不对称控制仍然是一项极具挑战性的任务，因为它涉及开壳过程。因此，大多数报道的例子不能产生任何手性中心，或者产生的手性产物具有非常低的对映体过量或外消旋形式。

图2. Gevorgyan课题组和Glorius课题组工作

在这类工作中，2022年资伟伟课题组报道了一例在光诱导下Pd/Cu双金属协同催化丁二烯1,4-双官能化修饰的新方法 (图3)。在该工作中，立体化学控制主要由作用于前手性亲核试剂的手性基态Cu催化剂控制，而在二烯部分没有形成手性立体中心。

图3. 资伟伟课题组工作

另一方面，手性螺环吲哚啉骨架广泛存在于各种天然生物碱和生物活性分子中，含有手性螺环吲哚啉结构的生物碱通常表现出良好的生物活性，如细胞毒性、抗炎及抗肥胖活性等。在过去的十年中，C3取代吲哚的催化不对称去芳构化反应（此概念由上海有机所游书力课题组提出）已被证明是合成螺吲哚啉单元最直接的方法之一，但是往往采用的是分子内反应的策略，需要制备复杂的底物。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院/深圳理工大学殷勤课题组和香港中文大学（深圳）成贵娟课题组通过巧妙的反应设计，实现了光诱导Pd催化丁二烯与吲哚的串联分子间不对称去芳构化反应，首次实现了对光诱导Pd催化丁二烯双官能化过程中亲核和亲电部分的不对称控制。

图4. 该工作设想和结果

在完成对反应条件的优化后，作者对吲哚底物以及丁二烯底物的适用范围进行了考察。结果表明，该方法具有广阔的底物适用范围，产物具有良好的的收率和er值，以及优秀的dr值（高达 97:3 er & > 20:1 dr）。

图5. 底物范围

为了深入了解该反应的机理，作者还进行了一系列机理验证实验 (图6)。首先，在标准条件下加入自由基捕捉剂TEMPO，没有观察到期望的产物，并且通过HRMS分析反应液检测到含有TEMPO的副产物C或其支链异构体，该物质可能是由TEMPO捕获原位形成的烯丙基自由基种产生的 (图6a)。EPR实验和HRMS分析显示，自由基D或其烯丙基异构体的形成可能是通过烯丙基自由基对PBN的加成形成的 (图6b)。通过ESI-MS分析检测到烯丙基自由基与LnPd(I)结合形成的π-烯丙基- Pd配合物E (图6c)。此外，进行了光开关控制实验，表明该反应仅在蓝光存在下发生，并且该反应在加热条件下不能发生 (图6d)。另外，作者尝试了在标准条件下通过加入外部亲核试剂进行竞争反应。当使用丙二酸二甲酯或苯磺酸钠时，只观察到手性螺环吲哚酮化合物3a，而未检测到外部亲核试剂对烯丙基钯进攻的产物 (图6e)。通过对反应组分的紫外可见吸收分析，证明了只有反应混合物或金属/配体混合物吸收蓝光，这表明金属/配体体系使光催化过程得以发生。此外，荧光猝灭实验证明，光激发金属/配体混合物只能被芳基溴猝灭，而不能被丁二烯猝灭（参见SI）。

图6. 机理实验

最后，密度泛函理论（DFT）计算表明反应的不对称控制主要源于手性配体上的烷基取代基和底物的非共价相互作用。

本工作的亮点主要包括：

（1）首次实现了光诱导Pd催化丁二烯双官能化过程中亲核和亲电试剂两部分的不对称控制，取得优秀的非对映选择性和对映选择性控制；

（2）分子间串联反应，涉及自由基、极性转化等复杂过程，底物简单易得，产物含连续手性；

（3）实现了光诱导Pd催化的芳基溴和丁二烯反应，突破了以往工作使用烷基卤代物的限制；

（4）DFT计算表明反应的不对称控制主要源于手性配体上的烷基取代基和底物的非共价相互作用。

总结

殷勤团队将光诱导Pd催化策略创造性地应用于丁二烯与吲哚的串联分子间不对称去芳构化反应中，能高效构筑结构新颖的手性螺环吲哚啉化合物库，首次实现了丁二烯参与的该类反应中连续手性地构建并取得了优秀的dr和良好的ee控制。

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深理工殷勤团队Angew：基于光诱导Pd催化丁二烯与吲哚的串联不对称去芳构化反应

光诱导Pd催化丁二烯与吲哚的串联不对称去芳构化反应

光催化丁二烯

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