【JACS Au】德国亚琛工业大学Koenigs：一种制备(杂)联芳基化合物的新型光催化策略-上海善施科技

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近日，德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs等课题组开发了一种光活化钯催化体系，实现了杂环化合物的自由基C−H(杂)芳基化反应，仅需使用简单(杂)芳基卤化物作为原料。该反应无需外源光催化剂，在温和条件下进行，具有广泛的官能团耐受性和高度的位点选择性，为构建复杂双(杂)芳基骨架中的可持续C−C键提供了一种新型的策略。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.5c01634）。

可见光照射下的过渡金属催化技术，已成为推动传统热条件下无法实现的合成方法的强大策略。其特点在于使用兼具光敏剂与催化剂双重功能的过渡金属配合物，消除了对单独的光敏剂和催化剂组分的需求。在众多金属体系中，钯因其可参与光诱导单电子过程的能力而备受瞩目，该过程与经典的双电子Pd(0)/Pd(II)催化路径形成互补（Scheme 1a）。钯配合物的这些激发态反应路径可在异常温和的条件下引发非常规的键活化过程，包括自由基型C−H键官能团化、交叉偶联及串联转化。自Gevorgyan团队的开创性研究以来，光诱导钯催化领域已迅速拓展。研究表明，光激发的钯配合物能够活化多种亲电试剂（包括烷基卤化物或氧化还原活性酯），从而在温和条件下实现多样化的自由基型成键反应，其中主要集中于以烷基自由基作为偶联底物（Scheme 1a）。相比之下，在光诱导钯催化下，直接使用芳基卤化物进行分子间芳基化反应的研究仍远未成熟。目前，大多数涉及芳基自由基的实例均通过分子内的HAT，导致自由基转位和形成反应性较低的烷基自由基。然而，(杂)芳基卤化物参与的直接自由基偶联反应，仍具有挑战。此外，杂环化合物的直接C−H芳基化是一类极具合成价值的转化。然而，常规钯催化体系通常需要苛刻条件、强碱环境和高温，且常面临位点选择性问题。同时，当偶联两种不同的(杂)芳基单元时，硼酸或Grignard试剂等偶联试剂的有限稳定性及其对敏感性官能团的耐受性差，从而进一步增加合成(杂)联芳基化合物的难度（Scheme 1b）。为了解决上述问题，近日，德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs等课题组开发了一种光活化钯催化体系，实现了杂环化合物的自由基C−H(杂)芳基化反应，合成了一系列(杂)联芳基化合物，涉及使用简单的(杂)芳基卤化物作为易得的芳基自由基源（Scheme 1c）。‌该反应在温和且操作简便的条件下进行，具有广泛的底物适用性，同时展现出优异的位点选择性与卓越的官能团耐受性。

（Scheme 1，图片来源：JACS Au）

首先，作者以氮杂尿嘧啶衍生物1a与碘苯2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd[(o-Tol)₃P]₂Cl₂作为催化剂，RuPhos作为配体，Cs₂CO₃作为碱，370 nm的紫色LEDs作为光源，MeCN作为溶剂，在室温下反应，可以84%的收率得到产物3a。

（Table 1，图片来源：JACS Au）

在获得上述最佳反应条件后，作者对C−H芳基化反应的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，含有供电子和吸电子取代基的多种芳基卤化物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3b-3m，收率为33-87%。其次，一系列氮杂尿嘧啶衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3n-3r，收率为43-72%。此外，多种杂环化合物（如吲哚、苯并噁唑、喹喔啉及哌嗪等），均与体系兼容，获得相应的产物4a-4h，收率为32-77%。

（Scheme 2，图片来源：JACS Au）

紧接着，作者还对C−H杂芳基化反应的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。研究结果表明，吡啶、喹啉、异喹啉、嘧啶、吡唑、哒嗪、喹喔啉、噻唑、苯并噁唑等衍生物，均与体系兼容，获得相应的产物5a-5t，收率为31-94%。值得注意的是，该策略还可用于复杂药物分子的后期衍生化，获得相应的产物6-17，收率为28-71%。

（Scheme 3，图片来源：JACS Au）

随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 4）。自由基捕获实验以及自由基钟实验结果表明，反应涉及芳基自由基的形成过程（Scheme 4c）。KIE实验结果表明， C−H键的断裂不是速度决定步骤。光开关实验结果表明，钯催化剂需要持续光活化作用才能维持反应进行（Scheme 4b）。基于上述的研究以及相关的理论计算的研究，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 4a）。首先，在370 nm光照下，Pd(0)配合物C0的光激发作用促使配体解离，生成单配位Pd(0)配合物C1。配合物C1与芳基碘化物经氧化加成反应，生成Pd(II)-芳基配合物C2。配合物C2经光激发以及系间窜跃（ISC）过程，生成三重态配合物³C3，其通过进一步的自由基形成过程，从而生成芳基自由基中间体INT1。其次，中间体INT1与1a进行自由基加成，涉及过渡态TS1，生成自由基中间体INT2。同时，生成的自由基中间体INT2可根据其与C4的相互作用经历两种不同反应路径：当二者空间邻近时，即可发生氢原子转移（HAT）过程，得到产物3a和C5；若未满足空间条件，则经Cs₂CO₃作用发生去质子化生成中间体INT3，再通过单电子转移（SET）过程最终形成目标产物3a和C6。在两种路径中，基态Pd(0)催化剂C1均经Cs₂CO₃作用实现再生，从而完成催化循环的过程。

（Scheme 4，图片来源：JACS Au）

德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs等课题组开发了一种光诱导钯催化C−H(杂)芳基化反应，可在370 nm光照下，以简单(杂)芳基卤化物与杂芳烃为原料直接合成(杂)联芳基化合物。该转化反应条件温和，无需外源光催化剂，兼具优异的官能团兼容性，且在结构多样的杂环底物上展现出卓越的位点选择性。机理研究证实该反应遵循杂化钯-自由基反应路径，包含光驱动芳基自由基生成及后续C−H键官能团化两个关键步骤。

论文信息：

Photocatalytic Synthesis of (Hetero)biaryls via Palladium-Catalyzed Hybrid-Radical Cross-Coupling of (Hetero)aryl Halides and C−H Functionalization of Heteroarenes

Sudip Senapati, Sneha Chandra, Lennard Kloene, Claudia Poehner, Claire Empel, Sandip Murarka, Rene M. Koenigs

JACS Au ,DOI:10.1021/jacsau.5c01634

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