曼彻斯特大学Procter组Nat. Chem.：可公斤级反应的烯烃光催化杂双官能团化-上海善施科技

最近，英国曼彻斯特大学David J. Procter课题组，报道了一种光催化烯烃杂双官能团化反应。作者首先将醇转化成烷氧基锍盐来活化醇，此锍盐在光催化条件下会原位生成烷氧基自由基，从而能和烯烃加成得到1,2-二醇和1,2-氨基醇衍生物。应用流动光化学反应装置，作者成功将此反应从实验室规模放大至公斤级工业化规模，验证了其实用价值。相关研究成果于近期在线发表在《Nature Chemistry》杂志上（Nat. Chem. 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-02003-7）。

1,2-二醇和1,2-氨基醇广泛存在于生物活性天然产物、药物和农药分子中（Fig. 1a），其合成方法具有重要研究价值。理想情况下，可以直接利用烯烃与醇或其它杂原子亲核试剂，一步实现烯烃的杂双官能团化。但由于醇和烯烃均具有富电子性，两者的直接偶联难以实现。为此，研究人员发展出多种构建方法：1）将烯烃先转化为缺电子的环氧化物或卤鎓离子等中间体，然后与醇反应。此方法通常需要使用化学计量强氧化剂，存在官能团兼容性差、普适性差、合成路线冗长、操作繁琐等局限性（Fig. 1b）；2）利用过渡金属试剂或催化剂活化烯烃使其易于和亲核试剂加成，或者活化其它反应物使其能够对烯烃的C=C双键进行加成，再使用亲电性醇衍生物捕获所生成有机金属中间体；3）两种光化学方法（Fig. 1c）。一种是先将烯烃氧化成自由基阳离子，然后与杂原子亲核试剂加成，此方法局限于特定富电子烯烃和分子内亲核试剂；另一种是先将活性醇衍生物还原成杂原子自由基，然后与烯烃加成，此方法目前尚未有杂双官能团化案例报道。

David J. Procter课题组致力于应用锍盐活化底物参与光化学反应实现各种偶联。此锍盐可通过硫氧化物参与的Pummer类反应得到。此文中，作者进一步发现烷氧基锍盐可以活化简单或复杂醇，经光催化还原得到烷氧基自由基，从而实现烯烃的杂双官能团化，得到1,2-二醇和1,2-氨基醇衍生物（Fig. 1d）。

烷氧基锍盐制备：如Table 1所示，作者以市售二苯并噻吩硫氧化物2为原料，经中断的Pummerer类反应（interrupted Pummerer-type，图1），合成多种烷氧基锍盐。此合成方法条件温和，兼容各种简单或复杂的伯醇、仲醇、叔醇底物，和醇上烯基、炔基、缩酮、卤素、酯基、酰亚胺等多种基团，并能保持醇底物的立体化学。

条件筛选：作者首先以烷氧基锍盐1a和对氯苯乙烯3a为模板底物开展反应条件筛选研究。通过对光催化剂、碱、溶剂、温度等参数进行细致优化，得出如Table 2中entry 1所示优选反应条件，能在P1作光催化剂下于456 nm光照下反应，以83%收率得到理想1,2-羟基醚产物4a。其中，1）反应在较高温度和过量烷氧基锍盐存在下，会经HAT过程得到芳基苄酮副产物；2）反应温度、过量水或不加水（可能受丙酮中微量水影响）、碱这些因素对反应收率影响较小；3）光催化剂和光源对反应至关重要缺一不可。

底物拓展：在优选反应条件下，可以将大量烷氧基锍盐1和（杂）芳基乙烯3，以可观收率转化成对应1,2-羟基醚产物4（Table 3&Figure 2a）。反应兼容单取代/双取代/三取代烯烃和环内烯烃，以及烯烃上各种（杂）芳基官能团，包括带各种基团苯基、萘、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩等。如果用其它烷基醇或腈亲核试剂而不是水去淬灭形成的碳正离子中间体，也能得到各种1,2-双醚产物5或1,2-酰胺基醚产物6（Figure 2b）。

公斤级实验：为了验证反应的实用性，作者开展了如Fig. 3a所示光催化连续流反应。通过快速优化反应条件以适应连续流反应，最终在3.5小时将1公斤烯烃1a以64%收率转化成产物4a。主要改进的反应条件包括：1）将无机碱替换为有机碱以避免溶解性问题；2）提高反应温度至0度以缩短光照时间；3）采用双进料系统以避免底物1a降解。

机理研究：基于已报道文献机理研究，作者提出如Fig. 3b所示可行性反应机理：光激发下，激发态光催化剂PC1*和烷氧基锍盐1经单电子转移还原，生成烷氧基自由基I、二苯并噻吩2′和PC1⁺；高活性烷氧基自由基I可和烯烃发生分子间自由基加成，得到苄位自由基II，进一步被PC1⁺氧化生成苄位碳正离子III，关闭催化循环；III被水、醇或氰等亲核试剂淬灭，得到烯烃的杂双官能团化产物4-6。Fig. 3c的Stern–Volmer荧光淬灭研究，发现仅烷氧基锍盐1能淬灭PC1*，验证了反应第一步的单电子还原。Fig. 3d的循环伏安法研究进一步验证了此判断。Fig. 3e的自由基捕获实验和Fig. 3f的控制实验，表明反应中存在烷氧基自由基。总之，这些机理验证实验验证了所提出机理的可行性。

David J. Procter课题组报道了一种光催化烯烃杂双官能团化反应，可以将烷氧基锍盐和烯烃，在光催化条件下温和转化成1,2-羟基醚、对称和不对称1,2-双醚和1,2-氨基醚等化合物。该方法具有良好的底物普适性和官能团兼容性，成功应用于公斤级工业化生产。

论文信息：

Activation of alcohols as sulfonium salts in the photocatalytic hetero-difunctionalization of alkenes

Huaibo Zhao, Dario Filippini, Yiding Chen, Albert Gallego-Gamo, Louise S. Natrajan, Loïc R. E. Pantaine, Ciro Romano & David J. Procter*

doi：/10.1038/s41557-025-02003-7

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