光催化Pd-H促进的高环张力分子氢烯基化反应-上海善施科技

美国得克萨斯大学达拉斯分校的Vladimir Gevorgyan教授课题组首次报道了一种基于Pd-H物种的环张力分子光催化氢烯基化反应。该催化体系涉及区域和化学选择性氢钯化以及光诱导自由基烷基Heck偶联，反应条件温和且底物适用范围广，可用于复杂结构，能实现一系列高价值且可修饰的烯基化环丙烷/环丁烷的合成。

图1. 光催化Pd-H促进的环张力分子氢烯基化反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

近年来，具有较高环张力的三/四元环化合物由于其独特的物理和化学性质，在合成化学和生物共轭领域引起了广泛关注。这类分子通常可作为高能量前体化合物参与反应，并且环张力的释放是热力学有利的。其中，双环[1.1.0]丁烷(BCBs) A和环丙烯B表现出显著的环张力效应，这使得它们能够实现一些非环体系难以进行且极具挑战性的转化(图2A)。在分子中引入小环体系的重要方法之一就是构建环张力分子与烯烃之间的C-C键。例如，Gryko课题组此前开发了一种Co-催化BCB与Michael受体的偶联反应。Glorius、Brown和Procter等课题组分别独立报道了BCB与烯烃的[2+2]环加成反应，用于合成双环[2.1.1]己烷D，该环加成反应通过噻吨酮(TXT)作为能量转移光敏剂或使用SmI₂催化实现(图2B)。然而这些催化体系都只能实现烷基化还原产物的合成，无法保留具有衍生化价值的烯烃官能团，因此亟需开发一种环丙烯等小环分子的高效烯基化反应。作者在此报道了基于Pd-H体系的环张力分子BCB和环丙烯的氢化烯基化反应，通过对高张力C-C键的化学选择性和区域选择性钯氢化和光诱导自由基型Heck偶联完成转化(图2C)。

图2. 环张力分子与烯烃的反应性（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期光诱导Pd催化重氮化合物Heck偶联的研究基础(图3A)，作者提出在Pd-H物种的促进下，可以从高反应性的环张力分子出发获得所需的环烷基。如图3B所示，作者尝试将传统Pd(II)的反应性与光诱导Pd(I)的生成相结合实现该转化。由于BCB的π型中心C-C键和环丙烯的强张力双键与烯烃偶联底物相比，对Pd-H物种的加氢过程更具反应性，因此该过程的化学选择性理论上能够实现。另外，可见光诱导Pd-C键均裂过程将生成Pd(I)和环丁基或环丙基自由基物种，随后烯烃捕获此自由基并发生β-H消除即可得到烯基环丁烷和烯基环丙烷。

图3. 反应体系设计（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以偕二氟环丙烯1a和苯乙烯2a作为模板底物，对反应条件进行优化(图4)。实验表明Pd(OAc)₂和双齿配体Xantphos以及单齿配体三(2-呋喃基)膦之间的组合是最佳催化体系。通过添加HOAc作为氢源，二甲基苯基硅烷(PhMe₂SiH)作为活性氢转移试剂，四丁基溴化铵(TBAB)为添加剂，能以80%的最优收率得到目标氢烯基化产物3a。控制实验表明硅烷、Pd催化剂以及光源对于该转化都是必不可少的。对于BCB(4a)与苯乙烯2a的氢烯基化反应，作者通过改变溶剂、氢源和添加剂等条件，也成功以较好收率获得了目标烯基环丁烷产物。

图4. 反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者在优化的反应条件下系统研究了环张力底物与苯乙烯衍生物的普适性(图5)。对于偕二氟环丙烯，芳基和杂芳基取代的底物均能兼容(3b, 3c)。各种1, 2-二取代偕二氟环丙烯均能以良好的非对映选择性得到氢烯基化产物3d-3g。对于含有酯(4a)，酰胺(4b)和腈(4c) 的BCB底物，均能顺利完成此转化。该反应也能以分子内的方式进行，例如4d通过6-exo-trig环化能以良好的收率得到螺环丁基内酰胺产物5g。对于烯烃底物，各种取代的苯乙烯，包括甲基、甲氧基、氟、硼酸酯、胺和硫醚等都以中等至良好的产率得到相应产物3h-3q。双取代底物也表现出良好的反应性(3r, 3s)。使用乙烯基杂芳烃为底物能得到含二氢苯并呋喃(3t)、苯并二噁烷(3u)、吡啶(3v)、嘧啶(3w)和吲哚(3x)环的烯基化二氟环丙烷产物。茚(3y)以及α-取代烯烃3z-3ab也均能适用此转化。此外，1a与二茂铁和雌酮的乙烯基衍生物反应能顺利得到产物3ad和3ae，证明了这种光诱导氢烯基化反应在复杂环境中的适用性。

图5. 反应底物拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在环丙烯底物的反应性研究中，作者还发现了一种独特的氢烯基化/非对映选择性重排串联反应，可用于二氟环戊烯的合成(图6)。初步研究结果表明，在C1，C2-位双取代的偕二氟环丙烯底物1a和1c均能顺利与烯烃2进行氢烯基化反应，并进行简单的扩环异构化以得到环戊烯产物6。其中从茚出发可以得到三并环产物6c和6e。值得注意的是，这种重排是高度非对映选择性的，只生成单一的顺式取代环戊烯。

图6. 氢烯基化/非对映选择性重排级联反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明该反应的实用性，作者进行了衍生化研究以及克级规模实验(图7)。在标准反应条件下，反应可在1 mmol规模下反应，能以73%的收率得到目标产物3a。使用腙代替烯基底物也能顺利得到含环丙基腙产物3af。对于环丙烯的氢烯基化产物，作者考察了多种衍生化反应，包括烯烃片段的环氧化、光诱导氧化、二溴化以及环丙烷片段的氢化开环等反应(3ag-3al)。

图7. 放大反应与产物衍生物（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过一系列机理实验阐明了该双组分偶联反应的机理(图8)。首先，利用¹H NMR成功监测到Pd(OAc)₂、膦配体和添加剂反应体系中存在的Pd-H活性物种(−11.48 ppm)(图8A)。在向该催化体系中加入底物BCB 4a和苯乙烯2a后，以43%的产率得到目标氢烯基化产物5a。向环丙烯1a和苯乙烯2a中直接加入预合成的氢化钯(II)络合物HPdCl(PPh₃)₂后，反应能在无任何外源添加剂的条件下顺利进行(图8B)。为了验证反应历程中存在的自由基转化，作者通过在不添加苯乙烯底物条件下进行控制实验，在该体系下得到了顺式与反式比例为1.8：1的还原产物环丙烷，这表明环丙烯与Pd-H物种加成后会通过光诱导生成环丙基自由基，其可从两个方向发生分子间氢原子转移(HAT)分别得到顺式和反式产物(图8C)。对于该转化中的氢源，作者分别使用AcOD和末端氘代苯乙烯进行同位素标记实验，结果表明Brønsted酸是形成PdH物种的主要来源(图8D)。自由基钟实验和捕获实验都表明该转化涉及自由基历程(图8E)。最后，作者还研究了氢烯基化/非对映选择性重排串联反应的可能机理(图8F)。如上所述，1，2-二苯基环丙烯1b与苯乙烯2a之间的反应能得到环戊烯产物6b。作者推测该串联反应可能是通过乙烯基环丙烷中间体E进行。为了验证这一假设，作者将底物1b与α-甲基苯乙烯2d进行反应，但只生成了单一的烯丙基环丙烷产物3ao。通过将分离的β-非取代的乙烯基环丙烷3a重新进行加热反应，发现需要升高温度(150 °C)才能诱导其扩环，而β-苯基取代的烯基二氟环丙烷E可能是由于具有较低的活化势垒，能够在室温下发生自发重排。

图8. 机理实验（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述研究，作者提出了一种可能的反应机理(图9)。首先Pd(0)与HX前体发生氧化加成，形成具有催化活性的H-Pd(II)-X物种(X=Br^-或I^-)。随后，PdH与环丙烯的双键或BCB的π型中心C-C键发生区域和化学选择性迁移插入，得到烷基–Pd(II)-X络合物A或A′。随后在光诱导下发生Pd-C键均裂生成关键的Pd(I)环丁基或环丙基自由基物种B或B′，后者与烯烃发生加成得到自由基中间体C或C′。最后发生β-H消除给出氢烯基化产物3或5，同时生成的H-Pd(II)-X络合物返回催化循环。

图9. 可能的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Vladimir Gevorgyan课题组首次报道了Pd-催化环张力分子的光诱导氢烯基化反应，可用于烯基化环丁烷和环丙烷的合成。该催化体系结合了传统的Pd-H反应模式和光诱导自由基转化，反应条件温和，具有优异的官能团兼容性，且可用于复杂分子的后期功能化。克级规模实验和众多产物衍生化反应也证明了该反应广阔的应用前景。这种温和的方法将在合成中得到广泛的应用，并将激发新的转化的发展。

光催化Pd-H促进的高环张力分子氢烯基化反应

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