【Angew. Chem.】西北大学左治钧教授团队:光-钴协同催化芳基环丙烷1,2-双官能团化新方法

碳-碳键是构成有机分子的基本骨架,其断裂与重组转化一直是有机化学中至关重要的研究方向。环丙烷作为最小的环烷烃,因具有较高的环张力,成为实现C-C键断裂策略的理想底物。然而,尽管存在显著的环张力,环丙烷中稳定的σ键要实现可控断裂仍通常需要预先活化。目前,环丙烷的开环策略主要集中在供体-受体环丙烷(DACs)上,其邻位取代的给电子和吸电子基团可通过电子极化作用促进特定C-C键的断裂。相比之下,单供体环丙烷(如芳基环丙烷)由于缺乏足够的电子极化作用,其开环反应更具挑战性,相关研究尚处于起步阶段。迄今为止,已有多种创新方法实现了芳基环丙烷的开环双官能化反应,涵盖路易斯酸催化、强氧化剂参与、光氧化还原催化、电催化以及紫外线辐射等策略,成功实现了C-C键断裂及后续官能团的引入。自1970年代以来,已有超过40篇文献报道该类反应,但所有现有体系均局限于1,3-双官能化路径,而1,2-双官能化模式尚未见报道(图1A)。该选择性空白主要源于反应中间体的稳定性差异:区域选择性亲核开环所产生的苄位自由基或阳离子中间体,可借助p-π共轭效应获得显著稳定,其稳定性远高于高苄位中间体。这一本质差异导致亲核试剂或SOMOphile优先进攻苄位,从而使得1,3-选择性占主导地位。因此,发展能够突破该固有选择性限制、实现1,2-双官能化的新策略,不仅具有重要的科学意义,也是一项极具挑战性的研究目标。
近日,西北大学左治钧教授团队在富电子环丙烷开官能团化研究中取得突破性成果。基于其在可见光催化该领域的前期工作(Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401579; Synlett 2025, 36, 191–198),团队发展了一种有机光氧化还原/钴协同催化体系,成功破解了富电子芳基环丙烷1,2-双官能化的选择性难题,率先实现了该挑战性的转化,填补了领域空白(图1B)。


该双催化反应起始原料简单易得,反应条件温和,具有广泛的官能团耐受性,优化的条件适用苯环对位卤素取代基,其在该反应条件下兼容性良好(3b-d),为后续偶联反应提供了可能。带有酯基、乙酰基和氰基等吸电子基的芳基环丙烷也能顺利反应(3e-g)。三氟甲基(1h)和三氟甲氧基(1i)取代的底物也可兼容。含丁基(1j, 1m)、异丙基(1k)和环己基(1l)等给电子基的环丙烷同样能有效参与反应,获得中等收率。TMS官能团在该转化过程中保持稳定,以良好收率得到相应产物。当使用苯环间位或对位带有取代基的芳基环丙烷时,能以良好收率高效获得1,2-双官能化产物(3o-s)。杂环结构是药物化学中的重要骨架,值得注意的是噻吩环丙烷底物1t可顺利反应,生成对应产物3t。更具特色的是,偕二甲基取代的芳基环丙烷能选择性生成α-酮叔醇3u。然而,单取代芳基环丙烷不适于该反应(图2)。

图2. 芳基环丙烷底物拓展列表(图源:Angew. Chem.)
各种类型的醇亲核试剂也能够顺利的兼容该体系,在标准条件下,伯醇与仲醇均展现良好兼容性,以58-71%收率生成预期产物4a-e。氘代甲醇同样可作为有效偶联组分参与反应。此外,多种苄醇类化合物也能成功参与反应,以53-71%的收率生成α-酮醚类产物4f-m(图3)。

图3. 亲核试剂普适性研究(图源:Angew. Chem.)
该双催化反应也成功应用于复杂分子的后期功能化,以良好的产率得到带有各种药物分子片段的β-芳基-α′-氧代酮衍生物产物,推动了其在药物化学中的进一步应用。值得注意的是,尽管C=C、C=O及缩醛等官能团在强氧化剂或苛刻条件下通常易降解,但在这些复杂分子中均保持完整。该方案为合成一系列传统方法难以制备的复杂β-芳基-α′-氧代酮衍生物开辟了新途径(图4)。

图4. 药物分子的后期修饰(图源:Angew. Chem.)
此外,通过自由基捕获实验、同位素标记实验、反应中间体的研究证明了反应过程中烯烃中间体的存在。此外,通过紫外吸收光谱、Stern-Volmer荧光淬灭实验及荧光量子产率计算等机理探索实验的进一步验证,作者成功提出了反应可能路线(图5F)。

图5. 可能的反应机理(图源:Angew. Chem.)
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