中南大学阳华/陈凯OL: 光诱导EDA复合物介导的自由基-自由基交叉偶联实现吲哚的C2-苄位C(sp³)–H烷基化
吲哚骨架广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中,其C2位官能化衍生物因其广泛的生物活性而备受关注。传统C2-烷基化策略通常依赖于吲哚富电子特性的Friedel-Crafts反应或需要过渡金属催化、预装导向基团及强酸/碱条件,在步骤经济性和官能团兼容性方面存在局限。近日,中南大学化学化工学院阳华/陈凯课题组报道了一种利用光诱导电子供体-受体(EDA)复合物介导的自由基-自由基交叉偶联,以多种2-甲基吲哚类化合物和溴化物为原料,成功实现了吲哚C2-苄位C(sp³)–H的直接烷基化。相关研究成果近期发表在Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03141)。
吲哚及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物,其中C2-烷基化吲哚衍生物因其具有广泛的生物活性并作为多功能的构建单元和有价值的合成中间体而受到特别关注(图1a)。当前吲哚C2-苄位C(sp³)–H烷基化的策略通常涉及过渡金属催化、预安装活化/导向基团、或使用强酸或强碱的闭壳层途径(图1b)。相比之下,通过生成C2-苄位自由基物种来揭示吲哚自由基阳离子的新反应性,无疑为多样性导向的C–H键官能化提供了广阔的化学空间。近年来,采用电子供体-受体(EDA)复合物、无需外源光催化剂的可见光介导有机转化受到了显著关注。该课题组基于其在光催化领域的研究基础,合理推断利用富电子的吲哚(电子供体)与缺电子的卤化物(电子受体)可形成EDA复合物。该复合物在可见光照射下发生单电子转移(SET),生成C2-苄位自由基与烷基自由基,最终通过极性匹配的自由基-自由基交叉偶联实现C2α-烷基化(图1c, 1d)。
图1.研究背景及本课题的设计思路(来源:Org. Lett.)
首先,作者以1,2,3-三甲基吲哚(1a)和2-溴苯乙酮(2a)为模型底物进行反应条件优化。最终确定最佳条件为:1a(4.0 equiv.),2a(1.0 equiv.),碱K₂CO₃(4.0 equiv.)在溶剂DCE中,于氩气氛围下,经30 W 450 nm LED照射12小时。该条件以71%的NMR产率和65%的分离产率得到目标产物3。反应无需外加光催化剂,且对照实验表明碱和光照对于反应至关重要(图2)。
图2.条件筛选(来源:Org. Lett.)
在最优条件下,作者首先对α-溴代酮的适应性进行了探索(图3)。结果表明,苯环对位带有给电子(如甲基、甲氧基)或吸电子(如氯、溴、三氟甲基)取代基的底物均能以良好产率得到相应产物。邻位或间位氟取代底物也能以中等以上产率反应。萘环、噻吩和脂肪族α-溴代酮也是合适的底物,尽管产率相对较低。该策略还可应用于产生仲碳自由基和叔碳自由基的溴化物,其中带有两个吸电子基团的溴代丙二酸二乙酯产率可达65%。值得注意的是,衍生自天然合成香料(如吐纳麝香、萨利麝香)的溴化物也成功参与了反应。
图3.溴代物的底物范围(来源:Org. Lett.)
接下来,作者进一步对吲哚的底物范围进行了考察(图4)。结果表明,N-取代(乙基、苄基、烯丙基、苯基)的2-甲基吲哚都能顺利反应,以中等产率得到目标产物。N-Boc保护吲哚(1n)因降低吲哚核的电子云密度而抑制了反应,N-H吲哚(1o)和四氢咔唑(1p)为底物时,反应体系较为复杂未能检测到目标产物。1,2-二甲基吲哚(1q)意外地得到了C3–H官能化产物。苯环不同位置带有给电子或吸电子取代基的2-甲基吲哚底物均能兼容,以中等产率得到产物。2-乙基吲哚和3-乙基吲哚也可发生反应,并表现出较好的区域选择性(rr值分别为5:1和3:1)。
图4.吲哚的底物范围(来源:Org. Lett.)
为进一步验证该合成方法的实用价值,作者开展了放大实验,克级规模反应以略低的分离产率获得产物3(图5)。此外,进行了多样的合成衍生化实验,羰基被NaBH₄还原为醇(35);与PhMgCl发生格氏反应得到叔醇(36);与2-氨基-3-吡啶甲醛缩合构建杂环(37);经SeO₂氧化得到烯酮(38)。
图5.放大合成和衍生化实验(来源:Org. Lett.)
为了进一步探究反应机理,作者开展了一系列控制实验研究(图6)。首先,UV-Vis光谱显示了1a和2a混合后的红移现象,这表明1a和2a 之间可能形成EDA复合物。其次,使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)为自由基抑制剂进行自由基捕获实验,大大抑制了产物生成,并通过NMR, ESI-HRMS检测到了相应的自由基加合物,支持了自由基途径。接着,开/关灯实验表明反应依赖持续光照,排除了反应为自由基链式机制的可能性。最后,Stern-Volmer实验表明2a能有效淬灭1a的荧光,表明从激发态吲哚(1a*)到2a的单电子转移(SET)也是可行的。基于以上实验结果,作者提出了可能的反应机理(图6e):EDA复合物A光诱导发生SET,或者1a直接光激发后促进2a的还原裂解,生成吲哚自由基阳离子B和溴化物自由基阴离子C;C裂解产生烷基自由基E和溴离子;吲哚自由基阳离子B在碱的作用下脱质子得到C2-苄位自由基D,最后,C2-苄位自由基D与烷基自由基E发生交叉偶联得到产物3。
图6.机理研究和可能的反应机理(来源:Org. Lett.)
总之,阳华/陈凯课题组开发了一种新颖、高效的可见光诱导策略,实现了吲哚C2-苄位C(sp³)–H的直接烷基化。该方法的成功关键在于吲哚与溴化物形成EDA复合物以及后续极性匹配的自由基交叉偶联过程。该方法无需外源光催化剂、条件温和、操作简单、底物范围广泛、官能团耐受性好,为结构多样化的2-烷基吲哚库的构建提供了高效、便捷的途径,也为发展新型光化学模式、推动重要杂环化合物的多样性功能化研究提供了新思路。
中南大学化学化工学院阳华教授和陈凯副教授为论文共同通讯作者,中南大学2024级硕士研究生胡盈盈同学和2023级博士研究生刘志林同学为论文共同第一作者。(论文作者:Ying-Ying Hu, Zhi-Lin Liu, Hao-Yue Xiang, Xiao-Qing Chen, Kai Chen,* Hua Yang*)。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。
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