【Angew. Chem.】印度理工学院/塔斯马尼亚大学：金属光氧化还原催化芳基氯与烷基卤化物的交叉亲电偶联反应-上海善施科技

近日，印度理工学院孟买分校的Debabrata Maiti与澳大利亚塔斯马尼亚大学Alex C. Bissember团队报道了一种简易的金属光氧化还原催化C(sp²)─C(sp³)交叉亲电偶联反应（XEC），可实现多种芳基氯与烷基卤化物的选择性偶联。该策略通过双齿配体2-(1H-咪唑-2-基)吡啶的设计，巧妙融合了1H-咪唑基团的强σ-供电子能力与吡啶单元的中等π-受电子能力。这些模块化组分的协同作用满足了关键基元步骤的电子需求，特别是同步实现了烷基自由基生成（通常较快）与低价镍物种对芳基氯的氧化加成（通常较慢）的动态平衡。此外，通过相关药物分子（非诺贝特、吲哚美辛和依托考昔）的后期衍生化以及连续流体系的‌十克级规模合成实验，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

经典金属催化交叉偶联反应约占工业界C─C键形成反应的半数，彻底变革了化学合成领域。在这一持续演进的研究方向中，镍催化双碳亲电试剂偶联技术的最新突破，无需依赖有机金属偶联试剂，开辟了令人瞩目的崭新维度。该技术通过创新策略实现了广谱芳基与烷基亲电试剂的直接偶联，成功构建了C(sp²)─C(sp³)键。‌然而，由于存在‌超化学计量金属还原剂的需求，从而限制了其扩展性（Figure 1a）。近年来，通过‌直接输入光子或电能，镍催化XECs在构建新型C(sp²)─C(sp³)键的方面已取得一定的进展，避免了化学计量的有机金属试剂‌或‌过量金属还原剂的使用（Figure 1b）。此外，芳基氯是最廉价且商品化程度最高的芳基亲电试剂‌，然而‌在金属催化的XECs中却鲜有应用，主要是由于C─Cl键较高的活化能障导致氧化加成步骤受阻（Figure 1c）。现有光氧化还原催化方法仅适用于杂芳基氯‌，因该类底物通常比普通氯代芳烃更具反应活性。在金属光氧化还原催化C(sp²)─C(sp³) XECs体系中，解锁芳基氯实用底物类型的‌最重大挑战在于‌：如何构建具有足够反应活性的催化体系，‌同时维持‌官能团兼容性与交叉偶联选择性。基于此，Maiti等团队认为，要实现‌广谱适用、高选择性‌的芳基氯-烷基卤化物金属光氧化还原催化XECs，必须设计新型催化体系。众所周知，在可见光存在下，通过光氧化还原催化剂的还原淬灭，大量廉价的三烷基胺很容易产生α-氨基烷基自由基。该类自由基可促进烷基卤化物的‌卤原子攫取（XAT）生成烷基自由基，其可同步进行镍催化循环与光催化循环。受此启发，近日，Maiti等团队报道了一种简易的金属光氧化还原催化C(sp²)─C(sp³)交叉亲电偶联反应（XECs），可实现多种芳基氯与烷基卤化物的选择性偶联（Figure 1d）。

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以芳基氯衍生物（1a）与烷基溴衍生物（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 2）。筛选结果表明，当以(Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆作为光催化剂，NiBr₂·glyme作为金属催化剂，L22作为配体，Et₃N作为XAT试剂，蓝色LEDs（440 or 456 nm）作为光源，CH₃CN作为溶剂，在35 ℃下反应，可以59%的收率得到C(sp²)─C(sp³)偶联产物3a。同时，这一‌相对冷门的配体‌所展现的增强反应活性与选择性，可能源于其结构赋予的‌固有电子协同效应‌，该效应高效促进了氧化加成步骤。基于这一‌潜力配体‌，Maiti团队构建了兼具电子与空间多样性的PyIm配体库‌。在此催化体系中，配体L23与L24展现出最优性能，分别以86%与78%的收率获得‌交叉偶联产物3a（Figure 3c）。

（Figure 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者提出了两种合理的芳基氯与烷基卤化物的XECs机理（Figure 3a与Figure 3b）。在每种催化体系中，均涉及两种‌协同催化的循环过程，即光氧化还原循环与镍交叉偶联循环（选择性地生成交叉偶联产物）。该催化体系的效率取决于两大关键步骤的‌相对速率，即烷基自由基的生成速率与低价镍物种对芳基氯的‌氧化加成速率。在可见光照条件下，(Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆（A）将生成高能三线态激发态‌Irᴵᴵᴵ配合物B。配合物B通过单电子转移氧化三乙胺，生成‌三级胺自由基阳离子8‌与还原态Irᴵᴵ配合物C‌。自由基阳离子8‌经去质子化生成‌碳中心α-氨基烷基自由基9‌，其通过卤原子攫取过程，生成‌开壳层烷基自由基10‌。同时，采用微调的PyIm配体L23，可实现低价镍配合物的‌高效氧化加成‌，从而生成[LnNi(II)]配合物5。烷基自由基10与[LnNi(II)]配合物5反应，生成[LnNi(III)]中间体6。中间体6经‌还原消除，从而获得目标的‌交叉偶联产物3，并再生[LnNi(I)]配合物7。

（Figure 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Figure 4）。首先，发光淬灭（Luminescence quenching）实验结果表明，光激发催化剂仅被三乙胺淬灭（Figure 4a）。这证实反应存在一条主要的路径，即三乙胺通过‌动力学倾向性主导‌的还原淬灭过程，高效淬灭光催化剂(Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆。基于芳基卤化物‌未发生消耗‌以及荧光淬灭实验结果共同表明：在该反应条件下‌难以形成芳基自由基‌。由此推测，低价镍物种通过‌双电子过程‌对氯代芳烃‌1a‌发生氧化加成更具合理性。自由基捕获实验结果表明，反应涉及由‌烷基自由基参与的单电子路径‌实现XEC的机理（Figure 4d）。其次，L23、PyPyz与diOMebpy的动力学研究表明，‌富电子配体（diOMebpy/PyPyz）倾向于生成混合产物，且对特定自偶联产物存在偏好。相比之下，设计的PyIm配体以优异的收率获得所需的产物，几乎不形成自偶联产物（产率<3%）（Figure 4c）。因此，当使用PyIm配体的N-甲基类似物进行反应时，交叉偶联完全无法进行，表明了配体结构中‌弱酸性N-H质子‌可能通过去质子化/质子化平衡，调控镍活性中心的‌立体电子性质（Figure 4c）。

（Figure 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对芳基卤的底物范围进行了扩展（Figure 5）。研究结果表明，一系列不同取代的芳基氯与杂芳基氯，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3z和3za，收率为61-94%。其中，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、羰基等，均与体系兼容。其次，不同取代的杂芳基溴，也是合适的底物，获得相应的产物3zb-3ze，收率为60-79%。此外，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化，如非诺贝特、吲哚美辛和依托考昔，获得相应的产物3zf-3zh，收率为65-75%。

（Figure 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对烷基卤的底物范围进行了扩展（Figure 6）。研究结果表明，一级/二级/三级卤化物，均可与芳基卤顺利进行反应，获得相应的产物4a-4h，收率为81-92%。值得注意的是，经连续流反应参数优化，该金属光氧化还原XEC技术成功实现‌十克级规模‌制备产物‌3a‌（收率79%），在‌0.28 mL·min⁻¹流速（停留时间35分钟）下稳定运行。

（Figure 6，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

印度理工学院孟买分校的Debabrata Maiti与澳大利亚塔斯马尼亚大学Alex C. Bissember团队报道了一种简易的金属光氧化还原催化C(sp²)─C(sp³)交叉亲电偶联反应（XECs），实现了多种芳基氯与烷基卤化物的选择性偶联。该技术的核心突破在于双齿配体2-(1H-咪唑-2-基)吡啶的精准设计，巧妙融合了1H-咪唑基团的强σ-供电子能力与吡啶单元的中等π-受电子能力，成功活化了传统偶联中‌低反应性的芳基氯‌。在温和条件下，该改性配体体系实现了金属光氧化还原催化XECs，同时规避了关键试剂需求：外源金属还原剂/添加剂、湿敏性硅烷试剂和复合配体体系。此外，通过对相关药物分子（非诺贝特、吲哚美辛和依托考昔）后期衍生化以及连续流体系的‌十克级规模合成实验，进一步证明了反应的实用性。

论文信息：

Metallaphotoredox-Catalyzed Cross-Electrophile Couplings of Aryl Chlorides and Alkyl Halides: Harnessing the σ-Donor/π-Acceptor Synergy of a 2-(1H-Imidazol-2-yl) pyridine Ligand

Pintu Ghosh, Sudip Maiti, Nina Gunawan, Bikiran Pal, Ankan Ghosh, Alex C. Bissember, Debabrata Maiti

Angew. Chem. Int. Ed.

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