【Org. Lett.】华中师大张国柱和郭瑞团队：光诱导铜催化区域及非对映选择性多组分[3+2+1]自由基环化反应构建哌啶化合物-上海善施科技

含氮杂环是一类重要的有机分子骨架，广泛存在于生物活性分子和天然产物中。根据数据统计显示，在2013年1月至2023年12月间，美国 FDA 批准的321种新型小分子药物中，高达 82% 的药物分子含有氮杂环骨架。在这些含氮杂环化合物中，哌啶及其衍生物是 FDA 批准药物中最常见的饱和杂环结构之一，其独特的构象特征和生物活性使其成为药物化学研究的热点（图1A）。在过去几十年中，哌啶衍生物的合成方法取得了显著进展，包括分子内环化、吡啶及其衍生物的去芳构化、环加成、简单哌啶的C−H 键官能团化等（图1B）。虽然目前的方法比较高效，但这些策略通常需要对底物预官能团化、昂贵的金属催化剂和试剂、在反应选择性、底物多样性和成本效益方面仍然具有明显的局限。鉴于哌啶类化合物的重要性，如何以廉价易得的化学品为原料，通过温和、高效、原子经济且高选择性的方法快速构建多取代哌啶衍生物，仍是当前合成化学领域亟待突破的挑战。

多组分反应（MCRs）是指在一锅反应中，三种或更多组分相互作用生成多个新的 C−C 和 C−X 键的化学反应（图1C）。近几十年来，光氧化还原催化已成为实现C(sp³)−H 键官能团化和环加成反应的关键策略。其中，铜基催化剂体系相较于传统贵金属光催化剂，具有成本低廉和环境友好的显著优势。这类铜催化剂因其高度可调节的氧化还原电位与光敏活性，已成为可见光诱导自由基交叉偶联反应中应用最广泛的光催化剂之一。近年来，华中师范大学化学学院张国柱教授和郭瑞研究员团队在氢原子转移（HAT）和光氧化还原催化领域取得显著的研究进展（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202409310; ACS Catal. 2024, 14, 7553–7561; ACS Catal. 2024, 14, 1725−1732; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208232; Nat. Commun. 2021, 12, 6404−6411.）。2022年，该课题组利用光诱导铜催化的分子内1, 5-氢原子转移过程，通过脂肪胺与炔烃的[3+1]自由基环化反应，实现了多取代氮杂环丁烷的选择性合成。（The Innovation 2022, 3, 100244−100252.）。基于上述方法及多组分反应（MCRs）的独特优势，该团队报道了一种光诱导铜催化体系促进的温和、原子经济、区域及非对映选择性的三/四组分[3+2+1]自由基环化反应（图1D）。利用易得的胺类、炔烃和醛类化合物，在一步反应中形成三个C−C键和一个C−N键，实现了多取代双环或螺环哌啶衍生物的高效构建。相关研究成果发表在Org. Lett.上。

图1 研究背景和构思设计（图片来源：Org. Lett.）

反应以N,N-二甲基异丙胺（1a）和4-乙炔基苯甲酸甲酯（2a）作为模板底物（图2），使用[Cu(DPEp-shos)(bcp)]PF₆（PC1，5 mol%）为光催化剂、乙腈作为溶剂，在蓝光LED照射下，室温反应24小时后，以75% 的收率获得了具有优异区域选择性（r.r. > 20:1）的多取代哌啶产物 (3a)（entry 1）。随后筛选了其他铜基光催化剂（PC2−PC6）均导致产率下降（entries 2-6）。然而，其他金属或有机光催化剂如Ru(bpy)₃Cl₂、Ir(ppy)₃、Rose Bengal和4CzIPN仅能生成微量产物（entries 7−10），使用其他溶剂均会降低产率（entries 11−14）。当向反应中添加1.0当量水或空气氛围下，该反应仍能顺利进行，但产率有所降低（entries 15−16）。最后的对照实验表明，在没有光催化剂或光照的条件下均未生成目标产物（entry 17）。

图2 反应条件优化（图片来源：Org. Lett.）

在确定最优反应条件后，作者进一步考察了该[3+2+1] 环化反应对不同官能团炔烃的适用性。如图3A所示，含卤素的芳基炔烃均表现出良好的兼容性以及含有给电子基团和吸电子基团的炔烃在该温和条件下均能顺利参与反应。这些结果充分证明了该[3+2+1]自由基环化反应具有优异的官能团耐受性，能高效构建具有高区域选择性（r.r. > 20:1）的多取代哌啶类化合物。

图3 底物范围（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者对原料胺类的适用范围进行了系统研究（图3A）。环状叔胺以及非环状叔胺均能适应该温和反应条件，并表现出优异的区域选择性和非对映选择性。在标准条件下，作者还成功合成了具有挑战性的氮杂螺环化合物。为验证该方法的官能团耐受性及其在复杂分子衍生化中的应用潜力，作者进一步验证了天然产物和生物活性分子衍生的炔烃底物，均成功获得了相应的含氮杂环化合物。

随后，作者以N-异丙基甲胺、苯丙醛和4-乙炔基苯甲酸甲酯为底物时，引入 Hantzsch 酯作为还原剂，以 50% 收率获得产物6a，并展现出优异的区域选择性和非对映选择性（图3B）。作者发现，多种带有不同官能团的脂肪醛以及饱和环状仲胺也能高效参与反应，以高非对映选择性（d.r. > 20:1）形成多取代氮杂双环化合物。这些结果表明，四组分 [3+2+1] 自由基环化反应提供了一种高效、模块化且高度选择性的策略来实现多取代哌啶化合物的合成，相较于三组分反应具有更广泛的适用性。

该反应可成功放大至克级规模（15 mmol），以50% 的收率实现产物的转化。随后，作者通过一系列机理实验对反应可能的机理进行了深入研究（图4）。首先，加入自由基捕获剂TEMPO或BHT会完全抑制目标产物3a的生成（图4A），表明反应可能通过自由基机理进行。此外，在四组分反应中用烯烃替代炔烃作为底物时，分离得到去甲基化的仲胺产物7。这一结果证实，由醛和仲胺衍生的α-氨基自由基是反应的关键中间体（图4B）。当反应体系中加入2.0当量D₂O时，获得的氘代产物d-3a-1在苄位显示43% 的氘代率（图4C，i）。在氮杂环的3位和5位的产生氘代可能源于碱性条件下铜催化的炔烃的氢氘交换过程。进一步实验表明，使用氘代底物4-乙炔基苯甲酸酯（d-2a）在标准条件下反应时，分离得到的氘代产物d-3a-2在苄位具有30% 氘代率（图4C，ii）。这些结果证实质子源对苄基碳负离子中间体的最终质子化过程起关键作用。通过Stern-Volmer荧光淬灭实验发现：在三组分反应中，烷基胺能有效淬灭激发态铜(I)光催化剂；而在四组分反应中，Hantzsch酯的淬灭效率高于胺和醛类底物。最后，通过开关灯实验和量子产率测定（Φ = 0.44%），排除了该反应存在自由基链机制的可能性。

图4 机理研究（图片来源：Org. Lett.）

基于上述机理研究并结合文献报道，作者提出了可能的反应机理过程。对于三组分反应（绿色与蓝色箭头所示路径）：激发态铜光敏剂(I)*[E_1/2(Cuˡ*/Cu⁰) = +0.63 V vs. SCE]被底物1a（0.68 V vs. SCE）还原，生成氨基自由基阳离子中间体A和铜(0)催化剂。A经去质子化形成关键α-氨基烷基自由基B，该自由基与炔烃加成产生乙烯基自由基C。C通过1,5-氢原子转移（HAT）过程转化为叔碳自由基D，随后与另一分子炔烃加成形成烯基自由基E，最终经6-exo-trig型环化生成中间体F。F在铜(0)（E_1/2(Cuˡ/Cu⁰) = −1.63 V vs. SCE）作用下发生顺序还原和质子化，得到产物3。四组分反应机理（橙色与蓝色箭头所示路径）与上述过程类似，主要差异在于：激发态铜(I)催化剂首先被Hantzsch酯（MeCN中0.79 V vs. SCE）还原为铜(0)配合物，随后与醛和仲胺缩合生成的亚胺阳离子G发生单电子转移（SET），产生Cu(I)和α-氨基烷基自由基H。H经历自由基加成、1,5-HAT和6-exo-trig型环化等步骤形成产物6。值得注意的是，四组分反应在关键的1,5-HAT过程中表现出独特的区域选择性—不同于三组分反应倾向于生成更稳定的异丙基自由基(D)，四组分反应优先形成热力学稳定性较差的甲基自由基J，这种选择性差异显著增加了哌啶衍生物取代位点的多样性（图5）。

图5 可能的机制反应（图片来源：Org. Lett.）

综上所述，华中师范大学张国柱/郭瑞团队以 [Cu(DPEphos)(bcp)]PF₆为光催化剂，实现了多组分 [3+2+1] 自由基环化反应。在可见光照射下，以廉价易得的叔胺、两分子芳香炔烃为底物，实现了三组分 [3+2+1] 自由基环化反应。此外，以烷基仲胺、两分子芳香炔烃和醛为底物，在相同的催化体系下进一步拓展了四组分 [3+2+1] 自由基环化反应的适用范围，以良好的产率和优异的非对映选择性以及区域选择性构建了结构多样的多取代双环或螺环哌啶化合物。该反应条件温和，具有较高的原子经济性，能够在一步反应中实现两个 N-α-C(sp³)−H 键的活化，并同时构建三个 C−C 键及一个 C−N 键。通过控制实验对反应机理进行了详细阐述，α-氨基烷基自由基是该反应中的关键中间体，它经历自由基加成、1,5-氢原子转移（1,5-HAT）以及 6-exo-trig 型自由基环化过程，最终实现目标产物的生成。该研究得到国家自然科学基金的大力支持，华中师范大学李思佳博士和李建烨博士为该论文的共同第一作者，张国柱教授和郭瑞研究员为本文通讯作者。