【Org. Lett.】兰州大学许鹏飞教授团队：通过肟氨基甲酸酯类化合物用光催化方法实现烯烃的亚胺-磺酰胺化反应-上海善施科技

通讯作者：许鹏飞教授

作者：王艾连、赵欢欢、姜浩文

磺酰胺类化合物广泛存在于药用化合物及活性分子之中，表现出杀菌、抗病毒、抗癌等生物活性。其中，β-氨基磺酰胺化合物可以作为药物的前体或中间体（图1a），通过修饰可得到药效更优的药物候选物。因此，开发新的合成β-氨基磺酰胺方法仍有巨大的价值。近年来，随着光催化方法的迅猛发展，用温和的可见光可实现之前合成较为困难的反应。目前发展的生成氨基磺酰基自由基的方法如图1B所示，主要可以分为四类：i)使用硅自由基或硼自由基通过卤原子转移间接生成磺酰基自由基；ii)通过强还原剂直接还原氯磺酰胺生成氨基磺酰基自由基；iii)通过N-O键或N-NO键活化生成氮自由基，再捕获二氧化硫从而生成氨基磺酰基自由基；iv)通过能量转移生成氨基磺酰基自由基。2013年，Walton教授课题组就提出了肟氨基甲酸酯化合物可以通过能量转移方式让N-O键断裂并脱羧生成氮自由基（图1C）。

图1. β-氨基磺酰胺及其自由基合成策略（来源：Org. Lett.）

兰州大学许鹏飞教授课题组结合已有的策略发展了新的生成β-氨基磺酰胺衍生物的方法（图1D）：以肟氨基甲酸酯为底物，通过光催化能量转移方法使N-O键均裂，生成二级胺自由基和稳定的二苯亚胺自由基，其中高活性的二级胺自由基捕获DABSO中的SO₂生成氨基磺酰基自由基，其与苯乙烯类烯烃结合生成碳自由基后结合稳定的二苯亚胺自由基生成β-氨基磺酰胺衍生物（图2）。该反应烯烃适用范围广泛，且对于含复杂二级胺的肟氨基甲酸酯底物也能适用，并且不需要额外添加物，反应时间短，为合成β-氨基磺酰胺衍生物提供的一种新的可供选择的途径。

图2. 提出的可能机理（来源：Org. Lett.）

作者对反应条件进行了优化，筛选了光催化剂、溶剂、底物当量等，最终确定了模板反应最优条件（表1）：氮气氛围下，噻吨酮(5 mol%), 苯乙烯(0.1 mmol), DABSO (0.1 mmol), S1 (0.2 mmol)在DCE (0.1 M)溶剂中用390 nm Kessil灯照射搅拌3 h,可以以62%的分离产率得到目标产物1。

表1. 反应条件优化（来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者考察了底物的适用范围（图3）。首先，作者对含不同二级胺的肟氨基甲酸酯类底物进行尝试，可以发现，反应含链状和环状二级胺的底物都有良好的适用性。并且对脯氨酸甲酯、氟西汀以及多奈哌齐衍生的底物也能适用，生成复杂结构的β-氨基磺酰胺衍生物。同样作者对不同的烯烃进行了考察，可以发现，苯乙烯的芳环上不同类型的取代基对反应产率影响不大，都能以较好的收率得到目标产物。并且在芳环上引入不同的天然产物和活性分子时，也都能以良好的收率得到产物。反应适用范围广泛，并且在药物开发和设计展现了重要的应用前景。

图3. 底物拓展（来源：Org. Lett.）

在此基础上，作者对产物8进行了衍生化实验，在酸性环境或盐酸羟胺环境下都能得到二苯亚胺基团脱除的产物（图4A）。随后，作者对该反应的机理进行了系统研究。自由基捕获实验验证了肟氨基甲酸酯均裂生成的双氮自由基以及氨基磺酰基自由基及其加成到烯烃后形成的苄基自由基中间体的存在（图4B）。交叉实验进一步表明自由基的特性以及反应可以逃离笼效应（图4C）。循环伏安法实验说明反应通过能量转移进行而非单电子转移，额外引发剂的添加排除了外部自由基引发反应的可能（图4D）。时间监测显示反应无明显诱导期并迅速反应，在1 h内产物产率上升较大（详见SI）；量子产率1.58表明反应极有可能存在链式反应（详见SI）；控制实验表明不加DABSO不能得到与烯烃的两组分反应，在CO₂氛围下反应产率没有下降，说明肟氨基甲酸酯底物均裂后释放CO₂是不可逆的过程（详见SI）。

图4. 机理探究（来源：Org. Lett.）

在这项工作中，作者用二级胺合成的肟氨基甲酸酯为底物，结合烯烃和SO₂，开发了一种新的合成β-氨基磺酰胺衍生物的合成方法。反应可一步构筑所需要的目标产物，并且绿色高效，底物适用范围能在已有的工作基础上进一步拓展开来。对β-氨基磺酰胺衍生物的合成提供了一种新的途径。

该篇工作通讯作者为兰州大学的许鹏飞教授，博士生王艾连为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（NSFC U22A20390 和 22071085）、新疆维吾尔自治区科技厅 [Xincaihang (2023-211)]、甘肃省重大研究项目（22ZD6FA006, 23ZDFA015, 23JRRA1512）以及中华人民共和国教育部“111”计划的支持。