【Science】加州大学伯克利Sarpong组重磅：光激发二氢苯并呋喃骨架重排实现1,2-酰基转移-上海善施科技

最近，加州大学伯克利分校（UCB）Richmond Sarpong课题组，报道了一种2,3-二氢苯并呋喃的形式1,2-酰基转移（transposition）光化学方法。其中，（杂）芳基酮底物在370 nm光激发下实现酰基转移，羧酸、酯、酰胺类底物在310 nm光激发下实现酰基转移。该方法通过光激发2,3-二氢苯并呋喃生成双自由基，经自由基重组得到高度亲电的螺-环丙烷中间体，然后被卤素亲核试剂捕获，开环生成卤化物中间体，最后关环，从而将酰基官能团从C2位转移至C3位。相关研究成果发表在近期的Science上。

官能团转移重要性：杂环的后期外围官能团化和官能团转移，已成为构效关系（SAR）研究中必不可少的研究项目，可以识别和优化生物活性化合物。然而，后期官能团转移相关研究仍然比较少。Fig. 1A中对比了后期官能团转移（transposition）和原子转移在概念上的可视化区别。Fig. 1C中则举例说明1,2-官能团转移，在提高药物分子药效和选择性方面的巨大潜力。

已报道相关研究：如Fig. 1B所示，涉及C-C键裂解的光激发1,3-酰基转移，相关研究比较深入。相比之下，1,2-酰基转移比较难实现，已报道案例比较少，且缺乏通用方法。如Fig. 1E-G所示，Hansen, H. Schmid等人、Y. Kanaoka和K. San-nohe、A. G. Schultz等人，都报道过经螺-环丙烷策略实现光激发1.2-官能团转移，但仅有个别案例。

此研究工作简介：本文Richmond Sarpong组报道的方法，也是基于螺-环丙烷策略，实现2,3-二氢苯并呋喃的光激发形式1,2-官能团转移。如Fig. 1D所示，2,3-二氢苯并呋喃在光激发下生成螺-环丙烷中间体II，然后发生环丙烷选择性开环生成中间体III，III的卤原子被酚羟基取代，从而实现酰基在C2位至C3位的转移。

（Fig. 1，图片来源：Science）

条件筛选：作者首先以18a或18b为模板底物开展条件筛选研究。如Fig. 2B所示，在370 nm光照下，1）氮气鼓泡除氧的异丙醇/水作溶剂，以盐酸水溶液作卤源不加碱，18a的反应只得到氯化物中间体20（entry 2）。光照后再加三乙胺处理，能得到理想产物21（51%）和副产物22（entry 3）。其它质子酸类卤源和碱的搭配组合，效果都较差；2）以除氧后的丙酮/水作溶剂下，以碘化锂作卤源，18b能以64%收率得到21（entry 8）。据此得出两种优选反应条件，8小时光照再加入三乙胺的两步一锅法，底物可以反应完，和24小时光照的一步反应，但底物反应不完，不过都需要控制光激发时间，因为实验发现光照时间长会降低产率，可能是产物发生了降解。Fig. 2C的控制实验表明，光照、极性质子溶剂、溶剂除氧对反应是必须的，否则会导致反应不发生或产物降解。Fig. 2D的同位素标记实验，证明反应发生了骨架重排，酰基从C2位转移至C3位。

异构化机理：基于Fig. 2B-2D的实验，作者提出如Fig. 2A所示简单机理：18在光激发下所生成螺-环丙烷中间体19，在质子酸作用下会经路径1发生转化，环丙烷开环生成20，20在碱作用下可以关环生成理想产物21，也可以发生单分子共轭碱消除（E1cB）得到副产物22；在路易斯酸作用下则经路径2发生转化，经中间体23关环得到理想产物21。

（Fig. 2，图片来源：Science）

酮底物拓展：如Fig. 3所示，在两种优选条件下，带各种酰基官能团、和苯环上带各种基团的2,3-二氢呋喃18，大部分都可以实现酰基转移，得到理想产物21。虽然多数产物只有中等或比较低的收率，但鉴于只需1步反应，无需为了得到C3位酰基产物而从头合成，还是很具性价比的。例如18ak能以大于50%收率转化成21ak，若采取从头合成策略，各方面成本应该会高的多。C3位带甲基的2,3-二氢呋喃25，也能发生反应得到理想产物26，这个很惊喜。C2位带甲基的2,3-二氢呋喃29，则未得到理想产物。

（Fig. 3，图片来源：Science）

羧酸酯转移条件：如Fig. 4A所示，在310 nm光激发下，以盐酸作卤源，也能实现羧酸酯底物35a的酰基转移，以82%收率得到理想产物37a，碘化锂作卤源则不行。310 nm光照更有效原因，1）如Fig. 4B所示，底物和中间体36a吸收波长在300 nm下，且光化学反应通常在比底物更长波长光照下更有效；2）溶剂丙酮对300-330 nm光有微弱吸收峰。

羧酸酯/羧酸/酰胺底物拓展：如Fig. 4C所示，多种羧酸酯、羧酸、酰胺类底物35，在310 nm光照条件下，也能发生酰基转移，得到理想产物37。其中，生物活性分子35h和35i的成功反应，进一步验证了反应的应用价值。比较遗憾的是，甲基酮38、炔基酮39参与的反应，会发生降解（Fig. 4D）。甲基、烯基、苯基、氰基类底物40-43，不会发生理想反应，证明羰基在此反应中起着重要作用。

（Fig. 4，图片来源：Science）

机理研究：对于关键的螺-环丙烷中间体生成，作者提出如Fig. 5A所示三种假设途径：1）[1,3]-σ重排的协同路径I，具有立体保持性；2）C-O键均裂/双自由基重组的自由基路径II，可能导致外消旋化；3）单电子转移/自旋中心移位开环/双自由基重组的自由基路径III，也可能导致外消旋化。作者通过机理验证实验，得出经双自由基重组的路径II或III更具可行性。

相关机理验证实验和结论：1）Fig. 5B、5C的实验，证明底物外消旋化是受光激发影响，而不是添加剂酸影响。氘水作溶剂实验未发现原料和产物中含氘，证明反应中发生的外消旋化，不是通过生成光-烯醇化物发生；2）SI中底物18和氯代中间体20的时间-反应进程研究（详见Fig. S11和S13），发现反应中中间体20比剩余底物18的e.e.低，且20的外消旋化实验（详见Fig. S21和S22）发现20在光反应条件下不会发生外消旋化，这表明反应可能经双自由基VI发生外消旋化；3）SI中自由基捕获实验未发现TEMPO加合物，只是发现产物收率中度降低，进一步证实双自由基存在。

（Fig. 5，图片来源：Science）

Richmond Sarpong课题组发展出一种独特的光激发骨架重排策略，可以实现2,3-二氢苯并呋喃C3位酰基至C2位的高效转移。该研究工作表明，骨架重排策略在实现外围官能团修饰方面具有重大应用潜力。

论文信息

1,2-Acyl transposition through photochemical skeletal rearrangement of 2,3-dihydrobenzofurans

Ryan T. Steele†, Motohiro Fujiu†‡, Richmond Sarpong*

Science, 2025

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