【J. Org. Chem.】南华大学蔡进辉课题组：电催化烷基炔基醇通过硒基化/环化/芳构化串联反应合成2-硒萘化合物-上海善施科技

有机硒化合物是一类非常重要的有机分子，广泛存在于许多药物分子、天然产物及活性分子中，还可作为催化剂催化实现一系列转化反应，因此引起了科研工作者的广泛关注。至今为止发展和报道了包括光催化、电催化、过渡金属催化及氧化剂促进的硒基化反应等在内的许多高效合成方法，构筑了各类功能团化的有机硒化合物。其中关于2-硒基萘化合物的高效合成方法报道较少，且传统的合成方法存在需使用过量的过渡金属盐、化学氧化剂、预活化的硒基化前体以及需预先制备具有导向基团的底物等不足，为克服这些局限和挑战，该类化合物的合成吸引了该课题组的研究兴趣。虽然早在2006年，Larock课题组报道了以未保护烷基炔基醇为底物通过亲电环化反应，利用化学计量的亲电试剂PhSeBr为硒基源构建硒基萘化合物，然而，仅有一个例子且只能获得中等产率。Zeni课题组利用FeCl₃/RSeSeR体系也能实现烷基炔基醇的串联亲电硒化/环化反应，以中等到良好的产率合成了一系列2-硒基萘衍生物，但该方法需要过量的三氯化铁且需在70℃下反应。因此，开发更高效、温和且低成本的研究方法来合成2-硒基萘尤为重要。此外，基于南华大学蔡进辉课题组一直致力于合成一系列（硒基）杂环化合物以及有机硒化学(Adv. Synth. Catal. 2025, 367, e202500210; Adv. Synth. Catal. 2024, 367, e202401146; Green Synth. Catal. 2024, 10.1016/j.gresc.2024.05.008; ChemCatChem 2024, e202400929; J. Org. Chem. 2024, 89, 8632-8640; Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300968; Synlett, 2025, 36, 835-840; Adv. Synth. Catal. 2025, 367, e202401477; Asian J. Org. Chem. 2025, 10.1002/ajoc.202500415; Eur. J. Org. Chem. 2025, 28, e202500202; Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300968; Chin. J. Org. Chem. 2025)。基于已报道的两种方法存在诸多不足，且近年来有机电合成策略展现出绿色、环保、温和、高效的特点，易于实现一系列有机硒化合物的高效合成。于是作者设想通过以未保护烷基炔基醇为原料通过电催化硒化/环化/芳构化串联反应实现2-硒基化萘的高效合成 (Scheme 1)。相关成果近日发表于J. Org. Chem.。

图1. 研究背景及本策略（图片来源：J. Org. Chem.）

本文以1,4-二苯基丁-3-炔-2-醇1a和二苯基二硒醚2a为模型底物进行条件筛选。当作者使用0.75当量的二苯基二硒化物2a作为硒基源，1当量的ⁿBu₄NPF₆作为电解质，铂电极作为阳极和阴极，乙腈作为溶剂，在恒定电流15 mA和空气氛围下电解1小时即可获得95%的分离收率(entry 18)。为了获得更高的收率，作者筛选了一系列电解质，如ⁿBu₄NBF₄, LiBF₄, ⁿBu₄NHSO₄, ⁿBu₄NClO₄, ⁿBu₄NOAc以及KPF₆，其中大多数都只能以中等至良好的收率获得1-苯基-2-苯硒基萘3a (entries 1-7)。作者还筛选不同的阳极和阴极组合以获得更高的收率，然而所有这些组合都会导致收率下降(entries 8-10)。随后将反应在MeCN:TFE(9:1)、MeCN:HFIP(9:1)、DCM、EA和DMSO等溶剂中进行，MeCN:TFE(9:1)、MeCN:HFIP(9:1)和DCM以35-62%的收率得到产物3a (entries 11-13)，而在EA和DMSO中未观察到产物的形成 (entries 14-15)。在氮气下进行反应导致反应活性降低(entry 16)。降低反应电流，只能以中等产率得到模型产物3a (entry 17)。最后二苯基二硒化物2a的用量至0.1 mmol，化合物3a的收率下降至67% (entry 19)。基于这些结果，作者确定了最佳反应条件如下：使用0.75当量二苯基二硒化物2a作为硒源，1当量的ⁿBu₄NPF₆作为电解质，铂电极作为阳极和阴极，乙腈作为溶剂，在恒定电流15 mA下电解，空气和室温下搅拌1小时。

图2. 条件优化（图片来源：J. Org. Chem.）

在获得最佳反应条件后，作者首先对一系列二硒醚化合物2的普适性进行了详细考察。总体上，均能以良好至优异的收率获得2-硒基萘化合物3。当二硒醚化合物2 苯环上对位带有给电子基团（甲基）和吸电子基团（三氟甲基、酯基、氟、氯、溴）等底物参与反应时，以62-95%的分离收率得到相应产物3b-3g。当间位含有甲基（2h）、氟（2i）、氯（2j）和溴（2k）等取代基时，也能以77-98%的收率得到所需产物3h-3k。该反应对1,2-双（2-氟苯基）二硒醚（2l）和1,2-双（2-氯苯基）二硒醚（2m）空间位阻较大的二硒醚也能兼容，可分别以78%和85%的收率得到目标产物3l和3m，反应活性没有显著降低。这一结果表明空间位阻效应对反应活性没有明显影响。令人高兴的是，二杂芳基二硒醚 2p在该电催化体系下也能兼容的，以66%的收率得到产物3p。当二丁基二硒醚2q参与反应时，也能顺利获得产物3q，但是收率较低。但是该电催化体系对二苯基二硫醚和二苯基二碲不能兼容，均未获得目标产物。最后，作者在标准条件下考察了通过具有抗氧化和抗肿瘤活性的芝麻酚合成的二硒醚 2t，可以16%的收率得到硒基萘产物3t。但该策略对富电子的双（4-甲氧基苯基）二硒醚不能兼容，反应完后未获得所需环化产物，反应原料1a分解，并可回收二硒醚。

图３. 二硒醚底物拓展（图片来源：J. Org. Chem.）

随后作者在标准考察了一系列不同的炔基烷基醇化合物1，均能以中等至良好的收率得到产物3y-3ac。这些结果表明电性和空间位阻效应对反应活性没有显著影响。值得一提的是，2-噻吩基取代和烷基取代的丁-3-炔-2-醇底物在该反应中也是适应，以中等收率得到相应2-硒基萘产物3ad-3ae。该电合成策略对α-取代苯乙醛衍生的仲醇1o-1p也能兼容，以中等收率得到稠合的2-芳硒基萘3ai-3aj。令人高兴的是，由苯丙酮衍生物制备的叔醇化合物1q-1s也能与二苯基二硒醚2a反应，在稍微改进的反应条件下以46-68%的收率顺利得到产物3ak-3am（Scheme 3)。

图4. 烷基炔基醇1底物拓展（图片来源：J. Org. Chem.）

作者为了证明该电合成策略具有潜在的合成应用价值，进行了放大反应和一系列衍生化反应。首先，进行了2.5 mmol规模反应，延长反应时间至5.5小时以84%的收率得到0.76 g的 1-苯基-2-苯硒基萘3a。为了获得有价值的骨架，作者对产物3进行了多种转化反应。首先，产物3a在间氯过氧苯甲酸氧化下以65%的收率得到了1-苯基-2-(苯基亚硒酰基)萘4。其次，化合物3a在丁基锂作用后与苯甲醛的反应以85%的收率生成了仲醇5。产物3k与苯硼酸在100 ℃下通过钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以71%的收率合成了产物6。最后，产物3a在丁基锂作用后与DMF的反应，以42%的收率顺利地合成了1-苯基-2-萘甲醛7（Scheme 4)。

图5. 放大反应和产物衍生化反应（图片来源：J. Org. Chem.）

为了获得该反应机理更多的有用信息，作者进行了一系列自由基捕获实验。在标准条件下分别加入2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧化物（TEMPO）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）和1,1-二苯基乙烯的自由基抑制剂，均只检测到痕量产物3a。此外，当使用1,1-二苯基乙烯作为捕获剂时，可分离得到(2,2-二苯基乙烯基)(苯基)硒烷 8，其结构通过¹H NMR谱确定。这些结果表明该反应可能通过自由基途径进行。随后，将合成的烯炔化合物9置于标准条件下反应，未观察到目标产物3a产生。表明该反应可能通过先环化再脱水过程进行。最后在不通电条件下，1,4-二苯基丁-3-炔-2-醇1a和PhSeCl 10反应，也能以95%的收率提供了所需产物3a，这表明电催化下先形成了亲电物种PhSe⁺，且反应涉及到亲电环化过程（Scheme 5)。

图6. 机理研究（图片来源：J. Org. Chem.）

为了更好地理解反应机理，作者在指定条件下进行了循环伏安法（CV）实验。在图7中二苯基二硒醚2a的CV曲线中有一个明显的氧化峰，这表明在阳极，二苯基二硒化物2a比1,4-二苯基丁-3-炔-2-醇1a优先被氧化（Figure 1)。

图7. 循环伏安法实验（图片来源：J. Org. Chem.）

基于机理实验结果和相关文献报道，提出了如图8所示的可能反应机理。二苯基二硒醚2a在阳极失去一个电子产生中间体A。物种A分解后产生苯硒基阳离子B和苯硒基自由基C。随后，亲电物种B与1,4-二苯基丁-3-炔-2-醇1a中的三键片段反应，得到硒鎓离子D。物种D经历分子内亲电环化过程，形成碳正离子E。中间体E通过去质子化/脱水串联过程产生化合物3a。此外，苯硒基自由基C从阴极获得一个电子，形成硒阴离子G。物种G捕获质子可能形成苯硒醇H。物种H可能在电氧化条件下重新生成二苯基二硒醚2a。

图8. 可能的反应机理（图片来源：J. Org. Chem.）

南华大学蔡进辉课题组报道了在温和条件下烷基炔基醇与二硒醚化合物通过电催化硒化/环化/芳构化串联反应，以良好到优异地产率合成了一系列多取代 2-芳基硒基萘化合物。该方法无需过渡金属和化学氧化剂，具有官能团容忍性好、底物范围广和操作简便等特点。此外，通过放大反应和多种衍生化反应表明了该策略具有潜在的合成应用价值。初步的机理实验表明，该反应可能通过自由基途径进行。

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