【JACS】加州理工Gregory C. Fu组：光诱导铜催化对映选择性C-N偶联高效合成β-氨基醇-上海善施科技

最近，美国加州理工学院Gregory C. Fu课题组，报道了一种光诱导铜催化对映选择性合成β-氨基醇新方法。该方法是以消旋β-碘代醚和芳胺为原料，经对映汇聚式取代反应，实现手性N-芳基β-氨基醇衍生物的高效合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上。

N-烷基化是有机合成中构建C-N键的经典策略，但此方法局限于甲基、一级或活性烷基亲电试剂，易导致氮原子过渡烷基化。非活性二级或三级亲电试剂和氮原子亲核试剂间的取代反应，易受到E2消除等副反应困扰。过渡金属催化的烷基卤化物和氮原子亲核试剂间的取代反应，有望弥补经典方法的局限。对于二级或三级亲电试剂的N-烷基化，不仅需要解决C-N键构建问题，取代过程中的立体化学控制也极具挑战性。已报道的过渡金属催化C-N键构建反应，仅实现活性烷基亲电试剂的对映汇聚式（enantioconvergent）N-烷基化，不适用于二级或三级非活性亲电试剂。

对映体富集苯胺化合物，包括N-芳基-β-氨基醇和其衍生物，具有大范围生物活性（Figure 1A）。对映体富集（enantioenriched）胺的N-芳基化反应（Figure 1B 左侧），是合成这类化合物的经典方法。此外，也可以通过芳胺和烷基卤化物间的取代反应实现（Figure 1B 右侧）。此取代反应包括两种策略：1）芳胺和对映体富集烷基卤化物的立体专一性取代；2）芳胺和消旋烷基卤化物的对映体汇聚式取代。其中对映体汇聚式取代更有价值。为此，加州理工学院Gregory C. Fu课题组，在最近发展出一种光诱导铜催化对映汇聚式合成β-氨基醇新方法（Figure 1C），有望解决这一难题。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先开展反应可行性研究。通过大范围条件筛选，得出如Figure 1C所示最优反应条件：溴化亚铜为催化剂，消旋双膦配体P和对映体纯二胺L为配体（双配体？各有什么作用，且看文末机理研究），4-氟苯酚铯水合物为碱，异丙醚为溶剂，蓝光照射。在最优反应条件，能将对甲氧基苯胺和消旋β-碘代醚，以91%产率和89% e.e.值转化成理想N-芳基-β-氨基醇衍生物1。SI中Table S1控制实验研究表明：1）溴化亚铜、消旋双膦配体P、碱、光照对反应发生至关重要缺一不可；2）缺少对映体纯二胺L会明显降低反应产率；3）对映体纯双膦配体P不会影响对映选择性。

（Table S1 in SI 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于优化出的反应条件，作者首先对亲电试剂β-碘代醚开展底物拓展研究。如Figure 2所示，以对甲氧基苯胺为基准底物，各种β-碘代醚都可以转化成对映体纯理想产物1-15。反应兼容β-碘代醚上多种基团，包括：异丙基、苯基、硅醚、烯基、苄基、叔丁基、缩醛等。整体来说，产物对映选择性并不是很优秀，这是一大遗憾。

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着对亲核试剂芳胺开展底物拓展研究。如Figure 3A所示，在最优反应条件下，各种芳胺都可以和β-碘代醚发生偶联反应，以可观产率和对映选择性转化成理想产物16-26。反应兼容芳胺上多种基团，包括：叔丁基、酯基、甲氧基、卤素等。异丙甲草胺（Metolachlor）是一种除草剂，应用此方法，能高效实现其两步对映选择性合成（Figure 3B）。

（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应机理开展研究。作者首先提出如Figure 4A所示可行性反应机理：PCu^I(OAr) (A)在光照时转化成激发态PCu^I(OAr)* (B)，B和烷基卤化物发生单电子转移（SET），生成烷基自由基C和PCu^II(OAr)I (D)；C和手性铜-亚胺-芳胺配合物LCu^II(NHAr¹)X (E)反应，生成C-N偶联产物R¹-NHAr¹和LCu^IX (F)；F和消旋膦配体P在碱存在下发生配体交换转化成PCu^I(OAr) (A)，完成整个催化循环。

Figure 4A所示机理的可行性，可通过相关实验证明。相关实验和结论包括：1）Figure 4A的控制实验发现无光照或膦配体P反应都不发生，这证明PCu^I(OAr) (A)是作为一个光催化剂参与第1、2步反应。用对映体纯膦配体P代替消旋体P对反应对映选择性无影响，这证明膦配体P不参与第3步对映选择性决定步；2）Figure 4B的对映体纯亲电试剂参与反应实验，表明反应不存在动力学拆分，且催化剂夺取碘的过程是部分可逆的；3）合成了PCu^I(OAr) (A)中间体并用³¹P谱验证（见SI）；4）在525 nm光照下，发现中间体PCu^I(OAr)* (B)的发光衰减有两条路径，其中较长的衰减寿命为2.5 μs（Figure 4C）；5）Stern−Volmer荧光淬灭研究表明，PCu^I(OAr)* (B)会被碘化物淬灭并具有二级速率常数（Figure 4D）；6）TEMPO自由基捕获实验证明反应中存在烷基自由基C（Figure 4E）。

（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Gregory C. Fu课题组以消旋β-碘代醚和苯胺为原料，发展出一种光诱导铜催化对映选择性C-N偶联反应，实现手性N-芳基β-氨基醇衍生物的高效合成。作者将进一步研究此方法在其它烷基亲电试剂偶联方面的应用可行性。

论文信息：

Photoinduced, Copper-Catalyzed Enantioconvergent Synthesis of β-Aminoalcohol Derivatives

Arup Mondal, Gregory C. Fu*

J. Am. Chem. Soc.

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