【JACS】光促进、钴催化下利用烯烃合成酯和羧酸-上海善施科技

含有酯和羧酸官能团的化学品在人类日常生活中具有极其广泛的应用价值。随着全球需求的增长，这类化学品的合成规模不断扩大。烯烃的烷氧羰基化和羟基羰基化反应（最早由Reppe报道，采用镍、钴催化剂在苛刻反应条件（180-220 ℃, 100-200 atm下实现）是一种可规模化生产的催化方法，可以分别将简单烯烃原料转化为高价值的酯类和羧酸。例如，Lucite Alpha工艺通过乙烯的甲氧羰基化反应，每年生产超过30万吨的丙酸甲酯。当前最先进的方法主要使用钯、铂或钌等贵金属催化剂和特定的配体，而这些反应通常需要高温（>120 ℃）、高压一氧化碳（> 40 atm）和强布朗斯特酸，因此其适用范围多局限于简单的非官能团化烯烃（Figure 1A）。要想拓展这些方法的应用范围，则需要开发新型催化体系。理想情况下应使用储量丰富的过渡金属，并在足够温和的条件下兼容多种常见官能团。此类方法的开发可显著提升烯烃氢甲酰化反应在复杂分子合成和大宗化学品生产等领域中的应用价值。最近，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（The University of North Carolina at Chapel Hill）Erik J. Alexanian课题组报道了在温和条件以及光照促进的低压环境下，采用未经修饰的廉价羰基钴催化剂实现了烯烃的烷氧羰基化与羟基羰基化反应。该反应对一系列烯烃和醇类底物均表现出广泛的适用性，其烷氧羰基化反应仅需1当量反应物即可高效进行，还可实现复杂底物的偶联转化。值得注意的是，该反应体系在无溶剂条件下仍能成功实现烷氧羰基化，展现出极低的氢甲酰化过程E因子。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

（Figure 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

Scheme 1展示了钴催化烯烃烷氧羰基化与羟基羰基化反应的机理示意图。基于作者前期研究发现，单独的羰基钴即可催化烯烃氨基羰基化反应。在本研究中将胺类底物替换为醇类和水时，作者推测需要添加辅助催化剂。具体而言，这些助催化剂可通过促进催化剂前体的歧化反应和/或质子转移，协助从羰基钴生成活性物种HCo(CO)₃。此外，在氢钴化与酰基钴形成后，共催化剂还能促进酰基向氧亲核试剂的转移。

（Scheme 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以环己基乙烯和乙醇作为模板底物对此转化进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Co₂(CO)₈ (1 mol%), DMAP (2 mol%), [TEA-H][OTs] (10 mol%), 在THF 中, 5 atm CO氛围下，390 nm LED照射下 60 ℃反应48小时可以以大于95%的核磁产率得到相应的酯产物2（entry 1）。控制实验表明，在没有光照或DMAP以及[TEA-H][OTs]的存在下反应是不发生的。

（Table 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对此环化的底物范围进行了考察（Figure 2）。实验结果表明，一系列不同取代的烯烃和醇均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的产物1-24。其中包括烷基、硅基、游离羟基、哌啶基、三氟甲基、缩酮等一系列官能团均可兼容。值得注意的是，包括quinine、cholesterol、D-serine等生物活性分子骨架均可兼容，证明了此转化的实用性。

（Figure 2，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

本研究所开发的烷氧羰基化反应在底物适用性和原子经济性方面展现出独特优势，Figure 3所示的两个应用实例充分证明了这一点。首先，四甲基乙烯与2-(哌啶-1-基)乙醇的偶联可以以优异的收率（97%）得到酯类产物25（Figure 3A）。该结果突破了现有技术的重大局限—包括高度取代烯烃反应活性普遍较低，以及催化烷氧羰基化反应对路易斯碱性官能团的耐受性不足等问题。

基于烷氧羰基化反应仅需1当量反应物即可实现的高效性，作者进一步设计了无溶剂条件下的高原子经济性反应体系。在数十克规模的环己烯乙氧羰基化反应中（Figure 3B），作者不仅完全摒弃溶剂得使用，还将羰基钴催化剂用量减半至0.5 mol%。反应结束后，粗产物直接通过真空蒸馏纯化，无需后处理。环己烷甲酸乙酯的分离收率高达85%（19.9克），其工艺E因子（废物与产物的质量比）仅为0.30。作为参照，大宗化学品合成的E因子范围为0.1-5.0，而石油精炼过程则小于0.1。因此，该烷氧羰基化反应在废物产生量方面已达到工业规模化学品合成的水平，展现出绿色化学的重要特征。

（Figure 3，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

在相同温和条件下，仅需添加水作为共溶剂即可实现具有广泛适用性的钴催化羟基羰基化反应（Figure 4）。乙烯基环己烷的反应以定量收率获得线性产物26，并表现出良好的区域选择性。非环1,2-二取代底物4-辛烯通过链行走机制进行羟基羰基化，以高产率生成羧酸区域异构体混合物27。环己烯同样表现出优异的反应性（28），而四甲基乙烯则以良好收率生成线性产物29。N-Cbz保护的4-亚甲基哌啶可以生成羧酸30，证明该反应与氨基甲酸酯保护基具有兼容性。最后，O-乙酰化的胆固醇可以参与此羟基羰基化反应，以良好收率生成复杂羧酸31的单一非对映异构体。此转化首次使用储量丰富的过渡系金属催化剂实现了普适性烯烃羟基羰基化反应。与烷氧羰基化反应类似，该体系避免了贵金属催化剂、特定配体的使用，且无需高压高温等苛刻条件。

（Figure 4，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

美国北卡罗来纳大学教堂山分校Erik J. Alexanian课题组发展了一种钴催化烯烃与醇或水的氢甲酰化反应。该光促反应在温和条件下使用储量丰富的过渡金属催化剂，可高效制备多种酯类和羧酸衍生物。其烷氧羰基化反应仅需1当量烯烃与醇类底物，即使在无溶剂条件下仍能高效进行，展现出优异的原子经济性和绿色工艺特征。预计该策略将在复杂分子合成到大宗化学品生产等领域具有重要应用价值。

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