山东大学卞小莹/张友明团队Angew Chem: 两种β-羟基化氨基酸的不同生物合成机制

摘要:羟基化氨基酸是由羟化酶催化形成的一类重要的手性模块化合物,β-羟基化天冬氨酸(β-OHAsp)广泛分布于天然产物中,尤其是铁载体类化合物,而β-羟基化组氨酸(β-OHHis)在天然产物中比较罕见
非核糖体肽(NRPs)是一类结构多样,生物活性广泛的天然产物,包含D型氨基酸,羟基化氨基酸和非蛋白质氨基酸等多种非天然氨基酸。羟基化氨基酸是由羟化酶催化形成的一类重要的手性模块化合物,β-羟基化天冬氨酸(β-OHAsp)广泛分布于天然产物中,尤其是铁载体类化合物,而β-羟基化组氨酸(β-OHHis)在天然产物中比较罕见。此外,Asp羟化酶和His羟化酶的催化机制至今未知,仅停留在生物信息学预测阶段。


关键词:天然产物,羟化酶,生物合成,非核糖体肽合成酶

近日,山东大学卞小莹教授和山东大学/中科院深圳先进院张友明教授团队,以基因组挖掘发现的新型非核糖体脂肽Glidomides为研究对象,通过生物信息学分析,体内原位敲除和大量的体外酶学相结合的策略,阐明了Asp羟化酶和His羟化酶的催化形成羟基化氨基酸的不同机制。首次确定了非核糖体肽合成酶中Interface结构域(I domain)的功能,通过保守位点E54和D166负责招募羟化酶GlmF,从而行使催化功能。本研究首次阐明了新型 I 结构域在羟基化氨基酸形成中的功能和作用机制,加深了对非核糖体肽合成酶多样性的认识,而且为生物合成单一构型的β-羟基化氨基酸的提供了新思路,有助于设计和改造非核糖体肽合成酶获得更多新型天然产物。该论文被期刊编辑选为Frontispiece(扉页论文,下图)高亮推荐。

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取得的研究结果如下:

(1)Glidomides(1-4)是由Schlegelella brevitalea DSM 7029产生的一类新型脂肽,包含一个罕见的羟基化组氨酸(threo-β-OH-L-His),羟基化天冬氨酸(threo-β-OH-D-Asp)及3-氨基吡咯烷-2-酮(S-Apo)。基因簇包含两个双加氧酶基因glmDglmF,四个非核糖体合成酶(NRPS)核心基因及其他附属基因。

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(2)threo-β-OH-D-Asp的生物合成:缩合结构域(C domain)影响模块3中腺苷化结构域(A domain)对不同底物的识别能力;GlmD催化NRPS模块3中的CA3T3E蛋白结合的最佳底物L-Asp发生反应,产生β-OH-L-Asp,与终产物1中β-OH-D-Asp相比构型发生了异构。异构化结构域(E domain)处于该基因簇的中部,因此推测E结构域的真正催化底物是硫醇化结构域(T domain)绑定的肽酰,而不是T绑定的氨酰。T绑定的肽酰在体内发生异构化后,经多步模块反应形成终产物1。因此证明了GlmD催化Asp羟基化,且先于异构化。

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A3结构域对底物的识别及LC-MS分析GlmD的体外酶学催化反应。(a) 通过焦磷酸盐释放方法检测A3结构域对底物的识别;(b) LC-MS分析GlmD的体外酶学催化反应;(c) GlmD催化天冬氨酸羟基化的示意图。


(3)threo-β-OH-L-His的生物合成:I结构域对A1结构域对底物专一性识别影响不大。GlmF催化NRPS模块1中IA1T1蛋白结合的底物L-His发生反应,产生β-OH-L-His,而A1T1蛋白则不产。为进一步验证该结果,负责脂肪酸链加载的GlmE蛋白分别与其进行反应,结果显示实验组均可以产生目标产物89,但A1T1蛋白组中的产量较IA1T1蛋白组的产量降低了90%。这一结果表明,I结构域在GlmF催化组氨酸羟基化的形成过程中起着重要作用。

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A1结构域对底物的识别及LC-MS分析GlmF的体外酶学催化反应。(a) 通过焦磷酸盐释放方法检测A1结构域对底物的识别;(b) LC-MS分析GlmF的体外酶学催化反应;(c) LC-MS分析GlmF和GlmE的体外酶学催化反应;(d) GlmF催化组氨酸羟基化的示意图。


(4)IA1T1蛋白与羟化酶GlmF的互作研究:I结构域是缩合结构域的一个新分支,仅包含保守位点Asp,而缺少了保守的催化位点His。I结构域呈V字型,由N端亚结构域和C端亚结构域构成。作者发现R18,R19和R310三个位点阻断了底物结合口袋,保守位点R344的缺失使得T结构域无传递底物的结合位点。因此I结构域不能结合底物且不具有催化活性。突变结果显示,I结构域的突变体E54和D166与GlmF的互作条带消失,且E54和D166致使终产物12及体外目标产物8的产量降低。E54和D166在空间位置很近且氨基酸侧链均朝外,因此I结构域是通过保守位点E54和D166介导与GlmF的相互作用。与催化游离氨基酸底物的羟化酶相比,GlmF在结构上呈现一个特殊的entrance helix,推测其在羟基化氨基酸形成过程中与T结构域负责的底物呈递存在相关性。基于以上结果,首次提出组氨酸羟基化产生机制:A1结构域识别L-His,递送形成T1-L-His;I结构域通过E54和D166招募羟化酶GlmF;T1结构域将底物递送至GlmF的底物结合口袋,发生羟基化后,T1结构域进一步将羟基化底物递送至GlmE的C结构域催化口袋,与脂肪酸链发生缩合。

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 IA1T1与羟化酶GlmF的互作研究及组氨酸羟基化形成机制。(a) IA1T1突变体的体外活性检测;(b) IA1T1突变体的体内活性检测;(c) I结构域蛋白的结构;(d) IA1T1突变体与GlmF的相互作用分析;(e)和(f)羟化酶GlmF和GlmD与游离氨基酸底物的羟化酶的结构比对;(g)和(h)组氨酸羟基化发生机制。


(5)S-Apo的生物合成:硫酯酶结构域(TE domain)通过水解或环化方式从装配线上释放天然产物。体内和体外结果表明,S-Apo可由T结构域绑定的氨基酸底物Dab自发的亲核攻击而形成,无需酶催化。但与此同时,根据体内外相应产物产量的比较,作者推测在Glidomide合成装配过程中TE可能保护或维持T结构域绑定的氨基酸底物Dab不发生环化,待T绑定正确的肽酰产物时,TE可能促进Dab的自由氨基攻击羰基而形成Apo,并释放终产物。
本研究不仅为β-羟基化非天然氨基酸的生物合成提供了研究思路,而且在重新设计并改造NRPS获得更多新型天然产物方面具有指导意义。

作者简介

卞小莹教授主要从事微生物基因组编辑技术、天然产物与合成生物学研究。自加入山东大学微生物技术国家重点实验室以来,逐渐形成了“从使能技术开发加速基因簇挖掘,到生物合成机制解析,再到结构改造”的研究特色。近五年已在Nat Commun、PNAS、Nucleic Acids Res、Angew Chem Int Ed、ACS Catalysis等期刊上发表通讯作者论文30余篇。



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