【有机】JACS:历经双环[2.1.0]过渡态的钯变种Dyotropic重排基元反应实现饱和酰胺的迁移碳氟化

摘要:洛桑联邦理工学院Jieping Zhu(祝介平)教授课题组基于一种新发现的历经双环[2.1.0]过渡态的钯变种Dyotropic重排基元反应,开发了α-季碳饱和酰胺的碳氢活化重排迁移碳氟化,实现了具有挑战性的全碳季碳碳中心的直接编辑修饰。

季碳是重要的天然产物和医药骨架,因此,季碳的合成成为有机化学家长期研究的重要课题。然而对全碳季碳中心进行直接编辑修饰却极为鲜见。近日,洛桑联邦理工学院Jieping Zhu(祝介平)教授课题组基于一种新发现的历经双环[2.1.0]过渡态的钯变种Dyotropic重排基元反应,开发了α-季碳饱和酰胺的碳氢活化重排迁移碳氟化,实现了具有挑战性的全碳季碳碳中心的直接编辑修饰。


已大量报道的钯催化羰基α-季碳的周边C-H修饰和本文中的α-季碳碳中心的直接修饰。图片来源:JACS



金属催化羰基化合物的β-CH活化取得了长足发展,已经成为一种修饰羧酸衍生物β位碳的高效方法。例如,图1a所示的研究较多的钯催化α,α-双取代丙酸衍生物的β-CH活化,是一种高效实现全碳季碳周边修饰的有效手段。然而,对该α-全碳季碳碳中心的直接编辑修饰却仍未见报道。目前已经报道的三种主要的碳碳键活化的方法是:1)醇氧基或胺基金属物种的β-碳消除;2)金属对碳碳键直接发生氧化加成;3)逆烯丙基化。所使用的底物也一般局限于环丙烷或环丁烷结构。但这些碳碳键活化的方法均无法实现全碳季碳的碳碳键活化。


另一方面,虽然金属催化碳氢活化和碳碳活化取得了很大的进展,但一步对饱和羰基化合物进行α位和β位的双官能团化还是一种未知但重要的化学转化。Zhu课题组近期报道了一种烯烃芳基化反应引发的1,2-芳基或烷基/Pd(IV) dyotropic重排(Nat. Chem202113, 671,点击阅读详细),基于此,该课题组设想利用碳氢活化后的中间体β-C-Pd物种的1,2位置交换重排,实现全碳季碳中心的直接编辑,同时对α位和β位进行官能团化(图1c)。作者在机理研究中发现,重排过程是一种经反式选择性的[2.1.0]双环过渡态(结构D)的变种钯type-I dyotropic重排,该基元反应的发现是对金属有机基元反应的重要发展。

作者在对酰胺进行了一系列筛选后,发现合成上非常有用的可轻易转化为各种官能团的Weinreb酰胺是最好的导向基。作者认为可能的原因是该导向基配位性较弱,有利于重排中该配位键发生键长键角的变化,从而使各原子达到重排所需的合适位点。在最优的反应条件下,作者对该重排反应的底物范围进行了探索(图2)。研究表明,当迁移的芳基上有弱供电子和弱吸电子取代基时,对反应影响较小,总体能得到较好的收率。但当芳基上具有甲氧基时,反应会变杂;而具有强吸电子取代基时,反应收率明显降低。其它底物诸如具有稠芳环的萘基、双取代或三取代的苯基、N-磺酰保护杂环的吲哚啉、四氢喹啉基等,都能得到比较满意的收率。当底物的一个甲基被其它长链烷基所取代时,反应活性明显降低,需要更多的催化剂、氧化剂、添加剂及更长的反应时间。另外,七元环底物1aa也可以发生该重排反应,以较高的收率得到中环产物3aa。作者还发现底物1ab可以发生N官能团的迁移,生成产物3ab,该结果可能为氨基酸化合物的衍生修饰提供新的策略。



底物范围。图片来源:JACS


机理实验。图片来源:JACS


同时,作者对该反应的机理进行了较为细致的实验研究。研究表明:1)碳氢活化是该反应的决速步。2)碳氢活化后的碳钯物种是该反应的一个中间体,且重排这一步反应可以在不同条件下发生,而该底物的碳氢活化则对反应条件较为敏感。3)该重排反应是一个构型反转的过程。




基于以上的机理实验,作者进一步利用DFT计算对反应机理进行了研究。经过对几种可能机理的计算探索。计算表明碳氢活化所需要的过渡态能垒最高,符合同位素动力学实验的结果。Selectfluor对碳氢活化中间体A的氧化是一个明显放热过程,很易发生,进而得到四价钯中间体B(图1c)。对B经历dyotropic重排生成中间体C(图1c)的过程进行计算,无法得到相应过渡态。作者转而发现双环[2.1.0]过渡态TS1,2(图4)可直接将中间体B转化至氟化重排产物,无需经历α-碳钯中间体C。过渡态TS1,2的能垒非常小,这一计算结果也符合上述机理实验的结论。该过渡态可视为钯作为电子梭参与的变种type-I dyotropic重排。值得注意的是,该重排机理是一种新颖的金属有机基元反应,可启发新型金属有机重排反应的设计与开发。


这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上,论文第一作者为杨国强博士(目前就职于上海交通大学变革性分子前沿科学中心,任长聘教轨副教授),通讯作者为祝介平教授。

Migrative Carbofluorination of Saturated Amides Enabled by Pd-Based Dyotropic Rearrangement

Guoqiang Yang, Hua Wu, Simone Gallarati, Clémence Corminboeuf, Qian Wang, and Jieping Zhu*
J. Am. Chem. Soc., 2022144, 14047-14052, DOI: 10.1021/jacs.2c06578



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