【有机】JACS：历经双环[2.1.0]过渡态的钯变种Dyotropic重排基元反应实现饱和酰胺的迁移碳氟化-上海善施科技

季碳是重要的天然产物和医药骨架，因此，季碳的合成成为有机化学家长期研究的重要课题。然而对全碳季碳中心进行直接编辑修饰却极为鲜见。近日，洛桑联邦理工学院Jieping Zhu（祝介平）教授课题组基于一种新发现的历经双环[2.1.0]过渡态的钯变种Dyotropic重排基元反应，开发了α-季碳饱和酰胺的碳氢活化重排迁移碳氟化，实现了具有挑战性的全碳季碳碳中心的直接编辑修饰。

已大量报道的钯催化羰基α-季碳的周边C-H修饰和本文中的α-季碳碳中心的直接修饰。图片来源：JACS

金属催化羰基化合物的β-CH活化取得了长足发展，已经成为一种修饰羧酸衍生物β位碳的高效方法。例如，图1a所示的研究较多的钯催化α,α-双取代丙酸衍生物的β-CH活化，是一种高效实现全碳季碳周边修饰的有效手段。然而，对该α-全碳季碳碳中心的直接编辑修饰却仍未见报道。目前已经报道的三种主要的碳碳键活化的方法是：1）醇氧基或胺基金属物种的β-碳消除；2）金属对碳碳键直接发生氧化加成；3）逆烯丙基化。所使用的底物也一般局限于环丙烷或环丁烷结构。但这些碳碳键活化的方法均无法实现全碳季碳的碳碳键活化。

另一方面，虽然金属催化碳氢活化和碳碳活化取得了很大的进展，但一步对饱和羰基化合物进行α位和β位的双官能团化还是一种未知但重要的化学转化。Zhu课题组近期报道了一种烯烃芳基化反应引发的1,2-芳基或烷基/Pd(IV) dyotropic重排（Nat. Chem. 2021, 13, 671，点击阅读详细），基于此，该课题组设想利用碳氢活化后的中间体β-C-Pd物种的1,2位置交换重排，实现全碳季碳中心的直接编辑，同时对α位和β位进行官能团化（图1c）。作者在机理研究中发现，重排过程是一种经反式选择性的[2.1.0]双环过渡态（结构D）的变种钯type-I dyotropic重排，该基元反应的发现是对金属有机基元反应的重要发展。

作者在对酰胺进行了一系列筛选后，发现合成上非常有用的可轻易转化为各种官能团的Weinreb酰胺是最好的导向基。作者认为可能的原因是该导向基配位性较弱，有利于重排中该配位键发生键长键角的变化，从而使各原子达到重排所需的合适位点。在最优的反应条件下，作者对该重排反应的底物范围进行了探索（图2）。研究表明，当迁移的芳基上有弱供电子和弱吸电子取代基时，对反应影响较小，总体能得到较好的收率。但当芳基上具有甲氧基时，反应会变杂；而具有强吸电子取代基时，反应收率明显降低。其它底物诸如具有稠芳环的萘基、双取代或三取代的苯基、N-磺酰保护杂环的吲哚啉、四氢喹啉基等，都能得到比较满意的收率。当底物的一个甲基被其它长链烷基所取代时，反应活性明显降低，需要更多的催化剂、氧化剂、添加剂及更长的反应时间。另外，七元环底物1aa也可以发生该重排反应，以较高的收率得到中环产物3aa。作者还发现底物1ab可以发生N官能团的迁移，生成产物3ab，该结果可能为氨基酸化合物的衍生修饰提供新的策略。

底物范围。图片来源：JACS

机理实验。图片来源：JACS

同时，作者对该反应的机理进行了较为细致的实验研究。研究表明：1）碳氢活化是该反应的决速步。2）碳氢活化后的碳钯物种是该反应的一个中间体，且重排这一步反应可以在不同条件下发生，而该底物的碳氢活化则对反应条件较为敏感。3）该重排反应是一个构型反转的过程。

基于以上的机理实验，作者进一步利用DFT计算对反应机理进行了研究。经过对几种可能机理的计算探索。计算表明碳氢活化所需要的过渡态能垒最高，符合同位素动力学实验的结果。Selectfluor对碳氢活化中间体A的氧化是一个明显放热过程，很易发生，进而得到四价钯中间体B（图1c）。对B经历dyotropic重排生成中间体C（图1c）的过程进行计算，无法得到相应过渡态。作者转而发现双环[2.1.0]过渡态TS_1,2（图4）可直接将中间体B转化至氟化重排产物，无需经历α-碳钯中间体C。过渡态TS_1,2的能垒非常小，这一计算结果也符合上述机理实验的结论。该过渡态可视为钯作为电子梭参与的变种type-I dyotropic重排。值得注意的是，该重排机理是一种新颖的金属有机基元反应，可启发新型金属有机重排反应的设计与开发。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，论文第一作者为杨国强博士（目前就职于上海交通大学变革性分子前沿科学中心，任长聘教轨副教授），通讯作者为祝介平教授。

Migrative Carbofluorination of Saturated Amides Enabled by Pd-Based Dyotropic Rearrangement

Guoqiang Yang, Hua Wu, Simone Gallarati, Clémence Corminboeuf, Qian Wang, and Jieping Zhu*

J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 14047-14052, DOI: 10.1021/jacs.2c06578