光电共催化策略实现连续多个C-H键的选择性氧化-上海善施科技

众所周知，C-O键广泛存在于天然产物以及药物分子中，并且凭借其良好的生物活性在医药和农药等领域以及人类健康中起着重要作用。通常情况下，将惰性C-H键直接转化为C-O键是构建此类分子的一种有效策略，例如：自然界中生物酶利用该策略可实现多个连续C-H键的高选择性氧化反应（图1A），并成功地合成了一系列次级代谢产物，包括抗疟药物青蒿素。与生物合成相比，通过化学策略来实现个连续C-H键的高选择性氧化反应仍极具挑战性（图1B），这是因为位点选择性往往难以控制，而且还会存在过度氧化的风险。

图1. 多个C-H键的氧化反应。图片来源：Nature

在先前的研究中，美国康奈尔大学的Tristan H. Lambert教授已经证明三氨基环丙烯阳离子（TAC⁺）可以作为一种有效的氧化电光催化剂来实现一系列C-H键官能团化和其它转化（图1C），其具体过程如下：TAC⁺在电化学条件下被氧化为深红色的TAC自由基二价阳离子（TAC^•2+），随后在光激发下生成一种有效的氧化剂TAC^•2+*，后者能与反应性较差的底物发生单电子转移（SET）并生成相应的自由基阳离子，进而发生一些具有挑战性的转化，例如：烷基化芳烃的邻位C-H键双胺化反应（Science, 2021, 371, 620-626, 点击阅读详细）。在此基础上，Tristan H. Lambert教授课题组通过光电共催化（electrophotocatalysis，EPC）策略实现了两个或三个连续C-H键的选择性氧化，成功地将简单的烷基芳烃或三氟乙酰胺转化为相应的双氧化及三氧化产物，其中酸添加剂的改变可选择性地合成二氧化或三氧化产物。具体而言：带有氧化还原活性取代基（如：芳烃、三氟乙酰胺衍生物）的底物1在AcOH和EPC条件下转化为单氧化中间体2，后者在酸性EPC条件下缓慢、可逆地进行消除生成烯烃3。由于其与氧化还原活性取代基的共轭作用，烯烃3易进行二次氧化并形成二氧化加合物4，后者经迭代消除/氧化步骤便可形成三氧化产物6。相关成果于近日发表在Nature上，文章第一作者是上海交通大学的申涛副教授，福州大学的叶克印教授和康奈尔大学的Tristan H. Lambert教授为共同通讯作者。

图2. 两个C-H键氧化反应的底物拓展。图片来源：Nature

首先，作者对反应条件进行了优化，并得到最佳条件：即用两个紧凑型荧光灯（CFLs）对烷基芳烃、TAC⁺ClO₄^-（8 mol%）、AcOH、Ac₂O、强酸（TFA或TfOH）、Et₄NBF₄以及二氯甲烷溶液进行照射，同时一个不分割的电解池（碳阳极和铂金属阴极）处于恒定电流（5 mA）下。随后，作者对直链烷基芳烃的底物范围进行了考察（图2），结果显示乙苯（7）、正丁基苯（8）、正戊基苯（9）、带有长烷基链的苯（10）、苯环上含有不同取代基（如：溴原子（11）、三氟乙酰胺（12））的底物、二苯乙烷（21）、二苯并环庚酮（22）、茚满（23）、1,2,3,4-四氢化萘（24）甚至杂芳环底物（26-28）均可顺利进行氧化反应并且通常情况下产物构型以anti-为主，特别是正戊基苯的双羟化可获得β-分泌酶2（BACE2）抑制剂的前体（收率：68%，d.r.值：2.3:1）。值得一提的是，4-乙基甲苯在标准条件下进行反应时形成加合物13，其中乙基是在邻位进行二氧化，而甲基则是在原位进行二氧化。另外，该反应还能耐受多种官能团，例如：烷基卤化物（14）、乙酰氧基（15）、酯基（16）、酰亚胺（17）、醇（18）、羧酸（19）、氨基（20）等，其中游离羧酸的存在导致了内酯产物（19）的形成。除了乙酸作为氧供体以外，甲酸、丙酸和酸酐均可替代乙酸（29-30），而产物29则主要获得syn-异构体。另一方面，苄基支链底物在使用较弱的酸（TFA）时也能参与该转化，例如：异丙苯及其衍生物（31-34）、1,1-二芳基乙烷（35-36）。与伯苄基C-H键相比，该反应似乎不利于叔苄基C-H键，因此4-异丙基甲苯进行反应时产生了几乎等量的37和38。此外，具有两个不同β-C-H键氧化位点的底物可生成等量的39和40，而β-支链底物则仅生成产物41。类似地，环烷烃底物（42-43）和杂环底物（44-49）同样能实现这一转化。

图3. 三个C-H键氧化反应的底物拓展。图片来源：Nature

鉴于目前还尚未报道过在单个反应烧瓶中连续进行三次相邻C-H键氧化，因此作者试图优化反应条件使其能发生连续的E1型消除，进而实现第三个碳氢键的氧化。经过大量条件筛选，作者发现使用更强的酸HOTf可以顺利得到三氧化产物。如图3所示，异丙苯（50）、卤化异丙苯（51-53）、供电子（54-55）或吸电子基团（56）取代的异丙苯、4-异丙基甲苯（57）、4-叔丁基异丙苯（58）、2-丁基苯（60）、3-戊基苯（61）、4-庚基苯（62）、烷基侧链带有酯基（64）、卤素（65）和乙酰氧基（66）的底物、环状底物（67）、1,4-二苯基丁烷（68）以及杂芳烃底物（69-77）均能兼容该反应，以中等至良好的收率获得相应产物，特别是产物53还能以克级规模进行制备。有趣的是，某些情况下还可生成四氧化产物（如：72、74、75）。

图4. 合成应用。图片来源：Nature

随后，作者试图探索其它氧化还原活性取代基来拓展该策略的应用，结果显示三氟乙酰胺可实现多次相邻位置的C-H键氧化（图4A），例如：1-三氟乙酰基哌啶78可以56%的收率和10:1:0.6的d.r.值生成三乙酸酯79，X-射线衍射分析证实其主要的立体异构体为cis, trans。此外，4-烷基哌啶衍生物（80-83）也能以良好的收率和非对映选择性进行反应并优先生成trans, trans异构体，而手性底物（84、85）进行反应时构型保持不变，X-射线衍射分析证实84的主要立体异构体全为cis-构型。值得一提的是，双环三氟乙酰胺86在氮环较少取代的一侧发生三氧化反应，区域选择性非常好。而无γ-C-H键的底物则形成双乙酸酯（87-88），具有γ-C-H键的1-三氟乙酰基吡咯烷也仅生成二乙酸酯89。为了证明该反应的合成潜力，作者进行了一系列衍生化（图4B），例如：1）在标准条件下实现了香料萨利麝香的邻位二氧化，以82%的收率获得产物91，同时还能以69%的收率实现克级规模制备（2.5 g，10 mmol）；2）还可实现σ受体激动剂类似物92、非甾体抗炎药氟比洛芬93以及维甲酸受体激动剂类似物（94-95）的二氧化和三氧化；3）抗抑郁药物舍曲林96经12-电子氧化形成二乙酸酮97。此外，该反应还可实现8-、10-和12-电子氧化，并分别形成相应的四、五-和六乙酸酯产物（98-100）。

图5. 复杂分子的合成应用。图片来源：Nature

最后，作者利用该策略对复杂分子的简化合成进行了探索（图5）。具体而言：1）从二氟苯乙酮101出发，利用该方法以三步44%的总收率获得抗真菌剂genaconazole的合成前体102，而先前的方法则需要8步并且收率仅为8%；2）以哌啶104为原料，一步法以46%的收率构建氮杂糖衍生物105（糖苷酶抑制剂106的合成前体），而先前的方法则需要5步并且收率为36%；3）4-硝基苯乙酸122经5步转化以11%的收率获得香草酸受体配体的中间体123，而利用本文的三氧化反应仅需三步就可合成（收率：42%）。

Tristan Lambert教授等研究者通过光电共催化策略首次实现了两个或三个连续的C-H键选择性氧化，成功地将简单的烷基苯或三氟乙酰胺转化为相应的双氧化及三氧化产物。该方法不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且为快速增加分子复杂度和药物分子的后期修饰及简洁合成提供了新思路。

第一作者简介

申涛博士，上海交通大学变革性分子前沿科学中心课题组长，长聘教轨副教授，博士生导师，入选国家高层次人才引进计划青年项目。2012年本科毕业于中国农业大学理科基地班，导师：路慧哲教授；2017年于北京大学获博士学位，导师：焦宁教授；2018年至2022年于美国Cornell University进行博士后研究，合作导师：Tristan Lambert教授。近年来发表论文20余篇，其中以第一作者在Nature（1篇），Science（1篇），J. Am. Chem. Soc.（2篇），Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）等一流学术期刊上发表研究论文10余篇。目前课题组主要围绕惰性键的选择性活化与重组，绿色合成化学展开研究。课题组常年招生申请-考核制博士生、博士后、科研助理（博士候选人）等，欢迎有志于从事有机合成的青年才俊加入课题组

Electrophotocatalytic Oxygenation of Multiple Adjacent C–H Bonds

Tao Shen, Yi-Lun Li, Ke-Yin Ye, Tristan H. Lambert

Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05608-x