【JOC】中南大学阳华/陈凯课题组:光氧化还原催化肉桂醛自由基加成/半氨基化级联:模块化获取二氟-5-羟基吡咯烷酮
5-羟基吡咯烷-2-酮是一类多功能的含氮骨架,在现代合成化学中一直作为高价值的合成中间体和构建模块。传统上,主要的合成途径主要依赖于琥珀酰亚胺的化学选择性还原和吡咯烷-2-酮的氧化。获取氟化吡咯烷-2-酮的案例和途径非常有限。Hammond开发了一种新颖的分子内氢胺化反应来制备3,3-二氟-5-羟基吡咯烷-2-酮。Krespan报道了通过涉及氰离子、四氟乙烯和氟代酯的环化反应生成高度氟化的5-羟基吡咯烷-2-酮(图1a)。从逆合成分析的角度来看,3,3-二氟-5-羟基吡咯烷-2-酮可以通过分子内环化到半醛基团和gem-二氟烷基自由基对烯醛的加成(图1b)来方便地获得,这将形成连续的C-C和C-N键。然而,这种策略面临两个关键挑战:(i)在环化过程中产生的半醛骨架的热力学不稳定性;(ii)gem-二氟烷基自由基对烯醛加成时的竞争区域选择性。考虑到解决这些竞争的区域选择性和热力学稳定性问题的重要性,并解锁这一未探索的化学领域。基于前期课题组对酰胺和偕二氟基团以及其性质的研究(ACS Catal. 2024, 14, 3725-3732; Org. Lett. 2024, 26, 2108-2113; Org. Lett. 2024, 26, 1478-1482; Org. Lett. 2021, 23, 9474−9479),近日,中南大学阳华/陈凯课题组报道了一种通过光氧化还原级联反应,以优异的区域选择性快速获得一系列有价值的、高度官能团化的5-羟基吡咯烷-2-酮(方案1c)。作者设想溴二氟乙酰胺可以作为双功能试剂,在光催化条件下生成gem-二氟烷基自由基,并与肉桂醛进行选择性加成/半醛化反应。基于这一理念,开发一种新颖的光还原-氧化级联反应,以优异的区域选择性快速获得一系列有价值的、高度功能化的5-羟基吡咯烷-2-酮(图1c)。相关研究成果发表在The Journal of Organic Chemistry (DOI: 10.1021/acs.joc.5c02040)上。
图1. 本课题的设计思路及研究工作
(来源:The Journal of Organic Chemistry)
首先,作者以2-溴-2,2-二氟-N-乙酰苯胺(1a)和4-氟肉桂醛(2a)的反应为模型(表1)。对包括溶剂以及碱类在内的实验参数进行了大量筛选(图2);并获得了最佳反应条件: 2.0当量的1a,1.0当量的2a,以2.0当量的DABCO为添加剂,以1.0当量的K2CO3为碱,EA (3.0 mL)为溶剂的条件下于氩气气氛及30 W 450 nm蓝光照射下反应12小时,便可以以最优48%的分离产率获得目标产物3(图2, entry 15)。
图2. 模型反应的条件筛选
(来源:The Journal of Organic Chemistry)
基于最佳反应条件(图2, entry 15),作者进一步考察了底物的适用范围(图3)。结果表明苯基环上取代基的取代模式和电子特征对反应效率没有显著影响,可以在中等产率下得到预期的产物(3-12)。在苯基环上同时具有吸电子和给电子基团的一系列N-苄基溴氟乙酰胺也可以适用该反应,以中等产率得到预期的产物(13-19)。此外,N -烷基溴氟乙酰胺也是合适的底物(20),产率为34%。随后,对肉桂醛的底物范围进行了测试。在标准反应条件下,用未取代的肉桂醛反应各种溴化氟乙酰胺的产率良好(21, 29 - 31),而苯环上其他位置有取代基的肉桂醛的产率相对较低(22-26)。尽管收率相对较低,3-(萘-2-基)苯甲醛和3,3-二苯丙醛也可在标准条件下转化得到相应的产品(27和28)。较低的产率可能受限于两种底物在反应条件下的固有的不稳定性和竞争分解途径的影响。
图3. 底物范围
(来源:The Journal of Organic Chemistry)
图4. 反应机理研究
(来源:The Journal of Organic Chemistry)
随后,作者为了阐明该反应的机理,进行了一系列控制实验(图4)。自由基捕获实验说明反应可能涉及二氟烷基自由基的形成(图4a)。开关灯实验表明反应不太可能涉及自由基链式反应机制(图4b)。此外,荧光猝灭研究表明,DABCO能够有效地猝灭光催化剂的激发态,支持这两种物质之间的直接相互作用(图4c)。在标准条件下,用肉桂酸甲酯3a代替肉桂醛2,与1a反应,烯烃部分直接C-H烷基化,得到产率为55%的产物33(图4d)。最后,为了证明该方案的适用性,在标准条件下进行了2 mmol规模的反应,以43%的收率产生了284 mg的产物3(图4e)。基于上述实验结果,作者提出了可能的反应机理:首先,可见光激发的光催化剂与DABCO发生单电子转移(SET)过程,生成DABCO阳离子自由基A。随后,IrII继续与溴代氟乙酰胺发生单电子转移(SET)过程,生成二氟烷基自由基B。随后,它与肉桂醛发生区域选择性自由基加成,生成自由基C。然后与先前生成的DABCO阳离子自由基发生氢原子转移(HAT)或单电子转移(SET)过程生成中间体D,最终发生分子内半氨基化反应生成所需产物E。
综上所述,中南大学阳华/陈凯课题组开发了通过连续的自由基加成和半氨基化转化,建立了光氧化催化的溴氟乙酰胺和肉桂醛级联反应。这种巧妙设计的方案实现立体选择性组装高度官能团化的5-羟基吡咯烷-2-酮。该策略具有反应条件温和,底物廉价易得,反应操作简单,和区域选择性好等优点。该工作有望激发对有价值的杂环骨架构建新策略的开发,并且有助于丰富杂环化合物库。
该工作近期发表在The Journal of Organic Chemistry (DOI: 10.1021/acs.joc.5c02040),中南大学化学化工学院阳华教授和陈凯副教授为论文共同通讯作者,中南大学2023级硕士研究生闫佳乐同学为论文第一作者(论文作者:Jia-Le Yan, Zhi-Lin Liu, Hao-Yue Xiang, Xiao-Qing Chen, Kai Chen*, Hua Yang*)。
该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。
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