米兰大学OL:醛与N-内酰胺自由基的对映选择性有机光催化α-官能化-Telescoped合成左乙拉西坦的可行策略
内酰胺环是有机化学中重要的结构基团,广泛存在于天然产品和临床重要药物(包括抗生素和抗癫痫药)中。在手性咪唑啉酮有机催化剂存在下,意大利米兰大学(Università degli Studi di Milano)Alessandra Puglisi课题组探索了温和光催化生成N-内酰胺自由基对醛进行对映选择性α-功能化的方法。该反应使用一种结构简单、成本低廉且易于制备的有机催化剂,可提供高产率和高达92% ee 的所需产物。该方法被成功应用于药理相关化合物—抗癫痫药物(S)-左乙拉西坦的telescoped合成。本文研究亮点:
1. 对映选择性高:筛选了一系列基于苯丙氨酸、丙氨酸和酪氨酸衍生的手性咪唑啉酮催化剂,发现Imi-1(苯丙氨酸衍生物)表现最优。通过手性咪唑啉酮催化剂(如Imi-1)实现了高达92%的对映选择性,为醛类化合物的α-功能化提供了高效方法。
2. 温和的光催化条件:利用可见光(蓝色LED)和有机光催化剂4CziPN,在室温下实现了N-内酰胺自由基的生成与反应,避免了传统方法的苛刻条件。
3. 广泛的底物适用性:反应适用于不同大小的内酰胺环(γ-、δ-、ε-内酰胺)以及多种脂肪醛(如丁醛)、芳香醛(如4-苯基丁醛)、烯醛(如巴豆醛)等,展现了良好的底物普适性。
4. 连续流动反应合成:通过连续流技术实现了(S)-左乙拉西坦的“一锅法”合成,提高了生产效率(0.1 mmol h⁻¹) 和时空产率(0.037 mmol h⁻¹ mL⁻¹),展示了流动化学在光催化反应中的优势。
本研究不仅为C-N键的构建提供了一种高效、绿色的方法,还通过连续流技术展示了其在药物合成中的实际应用潜力,为复杂手性分子的合成提供了新思路。
图1. 光反应器筛选(图片来源:Org. Lett.)
图2. 有机催化剂筛选(图片来源:Org. Lett.)
图3. 反应底物(图片来源:Org. Lett.)
图4. 提出的反应机制(图片来源:Org. Lett.)
图5. 计划合成策略(图片来源:Org. Lett.)
图6. Telescoped合成示意图(图片来源:Org. Lett.)
论文信息:
Eleonora Colombo, Monica Fiorenza Boselli, Marco Fattalini, Valerio Chiroli, Sergio Rossi, Maurizio Benaglia, Alessandra Puglisi*. Enantioselective Organophotocatalytic α-Functionalization of Aldehydes with N-Lactam Radicals: A Viable Strategy for the Telescoped Synthesis of Levetiracetam. Org. Lett., 2025
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