CCS Chem.:中科院化学所王树团队可控光催化反应用于裂解NAD+并促进乏氧肿瘤细胞凋亡

摘要:该工作报道了一种以水溶性共轭聚合物作为催化剂的新型光催化反应,在光照条件下将NAD+不可逆地裂解为烟酰胺和ADP-核糖。细胞实验证实,该反应可实现乏氧肿瘤细胞中NAD+的消耗,从而促进肿瘤细胞4T1凋亡

近日,中国科学院化学研究所王树研究员团队提出了一种利用可控光催化反应实现不可逆地裂解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),并促进乏氧肿瘤细胞凋亡的新策略。该反应以阳离子聚芴苯衍生物(PFP)作为光催化剂,在光照条件下,通过将NAD+裂解为烟酰胺和二磷酸腺苷(ADP)-核糖,可以不断消耗乏氧肿瘤细胞内的NAD+,影响胞内NAD+/NADH的动态平衡,并通过进一步扰动线粒体膜电位和三磷酸腺苷(ATP)的合成,有效促进肿瘤细胞凋亡。本工作为发展新型化学反应路线调控生物过程提供了一种新方法,为基于化学手段实现乏氧肿瘤细胞凋亡提供了一个新思路。



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图1. 细胞内光催化分解NAD+的反应示意图


背景介绍:

生物代谢是细胞生命活动的基础,决定了细胞正常的生命活动和生物功能。当细胞出现代谢紊乱时,其内部生物功能会受到影响,甚至导致疾病的发生。NAD+/NADH是参与肿瘤代谢氧化还原反应的重要辅酶,在糖酵解、三羧酸循环(TCA)等代谢过程中发挥着重要作用。已有报道证实,通过化学反应将细胞内的NAD+还原为NADH,能够有效干扰癌细胞的生物功能,从而实现对癌细胞的杀伤。但由于细胞具有自我修复的特性,NAD+的还原容易被细胞其他代谢途径恢复,因此难以彻底打破肿瘤细胞内NAD+/NADH的动态平衡。同时,传统化学反应需要满足高温、无水等苛刻的条件,这限制了它们在细胞内复杂生理环境的应用。相比之下,光催化反应具有反应条件温和、便于远程调控等优势,这使得在细胞内NAD+转化变得可行。水溶性共轭聚合物具有优异的光电转化能力、高效的电子转移效率和良好的生物相容性,可作为新型光催化剂,通过在细胞内进行光催化反应,实现对癌细胞代谢的调控,从而促使肿瘤细胞凋亡。


本文亮点:

该工作报道了一种以水溶性共轭聚合物PFP作为催化剂的新型光催化反应,在常温常压下实现了NAD+的裂解(图2)。在白光照射下,作者将PFP用于无氧条件下水溶液体系中NAD+裂解反应,并对产物进行了表征和分析。通过核磁共振和质谱技术确定了NAD+的裂解产物为烟酰胺和ADP-核糖,并通过核磁共振氢谱定量分析计算出光照1小时后烟酰胺产物浓度达到113 μM。该反应在温和无氧的水溶液体系中可以实现NAD+的裂解,而不是还原生成NADH。这意味着该反应可以实现NAD+的不可逆转化,并有可能调节乏氧肿瘤细胞内NAD+/NADH的动态平衡,抑制肿瘤细胞的生长。

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图2. PFP光催化NAD+分解。


随后,作者将该光催化反应体系引入乏氧处理的小鼠乳腺癌细胞4T1中。实验结果发现8 μM的 PFP共孵育的4T1细胞在光照20分钟后,细胞内NAD+比例从73%下降到65%,并出现明显的细胞损伤。细胞线粒体膜电位降低和ATP含量显著下降都表明其线粒体电子传递链受损(图3)。这些数据表明该光催化反应可以在细胞内实现,并通过影响线粒体电子传递链调控肿瘤细胞的凋亡。

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图3. PFP在光照下促进癌细胞凋亡。


作者利用电子顺磁共振(EPR)进一步对光催化反应的机理进行了研究。光照条件下,PFP和NAD+的混合物呈现碳自由基被捕获的信号,结合已知产物结构,推测PFP*与NAD+之间的电子转移产生了ADP-ribosyl自由基,最终生成稳定的产物ADP-核糖,实现NAD+的不可逆裂解反应。

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图4. PFP光催化裂解NAD+的机理研究。



总结展望:

该工作报道了一种以水溶性共轭聚合物作为催化剂的新型光催化反应,在光照条件下将NAD+不可逆地裂解为烟酰胺和ADP-核糖。细胞实验证实,该反应可实现乏氧肿瘤细胞中NAD+的消耗,从而促进肿瘤细胞4T1凋亡。这项工作利用化学手段实现了肿瘤细胞的代谢干预,为可控肿瘤细胞凋亡提供了一种新策略。


论文第一作者为中国科学院化学研究所博士研究生夏晟鹏,通讯作者为王树研究员、白昊天研究员和黄一鸣副研究员。该研究得到了国家自然科学基金的大力支持。该工作以研究论文(Research Article)形式发表在中国化学会旗舰期刊CCS Chemistry上。


文章详情:

Unexpected Photocatalytic Degeneration of NAD+ for Inducing Apoptosis of Hypoxia Cancer Cells

Shengpeng Xia, Haotian Bai*, Endong Zhang, Wen Yu, Zhiqiang Gao, Fengting Lv, Yiming Huang*, Daoben Zhu, Shu Wang*

Cite this by DOI: 10.31635/ccschem.022.202202463



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