【Angew. Chem.】马普所Tobias Ritter：铜/光氧化还原催化烷基溴与BCP-噻蒽鎓试剂的还原交叉偶联反应-上海善施科技

刚性1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷（BCP）是对位取代苯环的三维生物电子等排体，其具有180°二面角的双向外延向量特性。目前约45%上市小分子药物含有苯环结构，而用1,3-二取代BCP替代芳环可显著改善代谢和药代动力学性质，如增强代谢稳定性、膜渗透性和溶解度等。现有BCP化合物的主流合成策略是通过[1.1.1]螺桨烷的开环反应在桥头引入官能团进而进行衍生化。近二十年来，虽然化学家们已开发出BCP格氏试剂、BCP卤化物和BCP硼酸酯等试剂用于构建C(sp³)-C(sp²)键的偶联反应，但迄今为止尚未见有BCP试剂与烷基亲电试剂发生交叉偶联形成C(sp³)-C(sp³)键的报道。最近，德国马克斯-普朗克研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Tobias Ritter课题组报道了BCP-噻蒽鎓试剂与烷基溴化物的还原交叉偶联反应，该反应由铜/光氧化还原双催化体系驱动。这是首例利用BCP基试剂与烷基亲电试剂实现交叉偶联的报道。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2025。

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应机理可能始于4CzIPN光催化剂的光激发，通过单电子转移将电子传递给TMS₃SiOH，后者经去质子化及自由基Brook重排后生成硅中心自由基I。硅自由基I以约10⁷ M־¹ s־¹的速率夺取烷基溴1a的溴原子，形成烷基自由基II。随后，还原态光催化剂（PC¯）与BCP-TT⁺盐之间的SET反应将产生BCP自由基III并再生光催化剂PC。BCP自由基III与Cuˡ物种IV通过氧化配位形成Cuˡˡ-BCP加合物V，随后V与烷基自由基II结合生成高价态烷基-Cuˡˡˡ-BCP物种VI，最终经还原消除得到目标交叉偶联产物1并再生Cuˡ催化剂IV（Figure 2）。

（Figure 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以3-溴甲基苯甲酸甲酯1a和CF₃-BCP−TT⁺BF₄ 1b作为模板底物对反应进行尝试（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (1.0 equiv.), 1b (2.0 equiv.), 4CzIPN (5.0 mol%), CuCl (20 mol%), TMS₃SiOH (2.0 equiv.), K₂HPO₄ (4.0 equiv.), 在DMA (c = 0.1 M)中, 蓝光(460 nm, 40 W)照射下30 ℃反应12 小时，可以以72%的核磁产率得到目标偶联产物1（entry 1）。控制实验表明，在没有4CzIPN、CuCl、TMS₃SiOH存在以及没有光照的条件下反应是不发生的。

（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Scheme 1）。实验结果表明，一系列不同取代的苄基溴和烷基溴均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的偶联产物1-17。其中包括酯类（1、7、12、13和14）、卤化物（3和13）、氰基（2）、甲氧基（4）、邻苯二甲酰亚胺（8、10和11）以及酮类（17）等官能团均可顺利兼容。

当前BCP-TT⁺试剂的适用范围仍局限于少数取代基类型，拓展其取代基多样性在概念上具有挑战性，若能实现将成为BCP化学领域的重要突破。然而与BCP取代基的局限性形成鲜明对比的是，本方法可兼容多种烷基取代基，包括苄基、伯烷基和仲烷基。但受限于空间位阻效应以及叔烷基溴易发生质子化脱溴和消除副反应，该方法尚未能实现叔烷基溴化物与BCP-TT⁺的偶联，这一局限恰好与可引入叔烷基取代基的自由基反应形成互补。本方法的根本创新点在于采用稳定、可储存且易于操作的BCP试剂（如1b）作为合成前体，这些试剂可在常温条件下制备并长期储存备用。这一特性标志着BCP化合物合成方法学的重要进展。

氰基取代的BCP以及多氟烷基取代的BCP同样可以兼容，以43-64%的产率得到产物18-22。值得注意的是，目前还尚无其他方法（包括直接从螺桨烷制备BCP化合物的途径）能够合成三氟甲基（CF₃）和全氟丁基（C₄F₉）取代的BCP烷基化产物（如9、14、17、21、22等）。而通过还原交叉亲电偶联反应使用1b或1d作为试剂，作者可以成功实现这类产物的高效制备。

（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

BCP试剂1c中的氰基可作为关键官能团用于药物分子类似物的合成。例如，以化合物20为起始原料，通过水解生成相应羧酸23，再经氢化脱羧反应，即可合成Tesmilifene的BCP类似物25（Scheme 2）。

（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter课题组开发了一种高效的烷基溴化物与BCP-TT⁺试剂的还原交叉偶联反应，通过构建C(sp³)-C(sp³)键合成了一系列BCP-烷基化产物。值得注意的是，与传统镍催化还原体系不同，本方法创新性地采用铜/光氧化还原双催化条件实现了两种烷基亲电试剂的偶联。这一突破性策略有望为制药工业中二芳基甲烷类药物饱和类似物的开发提供新思路。

论文信息：

Saikat Pandit, Tobias Ritter*. Copper-photoredox-catalysed C(sp³)–C(sp³) reductive cross-coupling of alkyl bromides with BCP-thianthrenium reagents. Angew. Chem. Int. Ed., 2025

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