【Chem. Sci.】南京大学王毅课题组：光催化自由基（氘代）二氟甲基化咪唑鎓盐试剂的开发与应用-上海善施科技

二氟甲基基团因其独特的生化和理化性质，已在药物化学领域引发广泛关注。在二氟甲基基团公认价值的基础上，其氘代二氟甲基展现出推动生物医学研究和治疗发展的多方面潜力。虽然将二氟甲基基团引入药物分子的技术已趋成熟，但氘代二氟甲基的高效引入仍是药物化学面临的巨大挑战。

图1（来源：Chem. Sci.）

南京大学王毅课题组长期致力于咪唑鎓盐类氟化试剂的开发研究（Nat. Commun. 2020, 11, 2572；Chem. Sci. 2021, 12, 2509；Nat. Commun. 2022, 13, 3515）。基于杂芳环活化（HetAr活化）策略，团队成功开发了可实现三氟甲基化、多氟烷基化及氟磺酰化的多种试剂的反应体系。然而，（氘代）二氟甲基化试剂的设计及其应用仍面临严峻挑战。

本文开发了一种兼具高反应活性、实用性及空气稳定性的（氘代）二氟甲基咪唑鎓盐试剂（IMDN-SO₂CF₂X，X=D/H；2a, 2b）。在光催化条件下，该试剂通过单电子转移（SET）还原过程分步产生二氟（氘代）甲基自由基（•CF₂H/•CF₂D），其自由基反应机制经自由基捕获实验与自由基钟实验共同证实。该试剂可实现：

（1）烯烃的立体选择性（氘代）二氟甲基化

（2）杂芳环的（氘代）二氟甲基化

（3）α,β-不饱和烯烃的（氘代）二氟甲基化

该策略作为通用合成平台，可高效构建(氘代)二氟甲基化产物。

图2（来源：Chem. Sci.）

本研究以4-乙烯基联苯(1a)为模型底物开展初步探索。经大量反应条件筛选后发现：当使用1.5当量氘代二氟甲基咪唑鎓盐试剂（IMDN-SO₂CF₂D, 2a, E_1/2^red = 0.732 V vs SCE）、2 mol% 光催化剂4DPAIPN、1.0当量1a，在四氢呋喃（1.0 mL）溶剂中60 W蓝光LED照射时（条目1），可获得71% GC收率的E式烯烃产物4a，底物转化率达90%，且在该条件下未检测到Z式烯烃产物生成。通过反应时间筛选发现，当反应时间延长至18小时时，底物完全转化，GC收率达75%（分离收率70%）。

表1（来源：Chem. Sci.）

在获得优化反应条件后，作者进一步考察了该转化反应对各类烯烃及杂芳烃的普适性。使用2 mol%，4DPAIPN光催化剂和1.5当量IMDN-SO₂CF₂X盐试剂2，在室温条件下，多种烯烃和杂芳烃均可高效发生自由基（氘代）二氟甲基化反应。

图3（来源：Chem. Sci.）

通过对光源、催化剂及其他反应条件的优化，作者成功将该自由基（氘代）二氟甲基化反应体系拓展至丙烯酸酯类底物。

图4（来源：Chem. Sci.）

在证实IMDN-SO₂CF₂X（X=D/H；2a, 2b）试剂对烯烃及杂芳烃底物具有（氘代）二氟甲基化适用性后，作者系统评估了其在光催化条件下的反应活性。如图所示，4-苯基苯乙烯、IMDN-SO₂CF₂X试剂2与氧亲核试剂（甲醇、苯酚、乙酸）的三组分反应以良好收率获得β-甲氧基化合物8a、β-苯氧基化合物9a及β-乙酸酯化合物10a。此外，5-杂芳基取代烯烃11b经历（氘代）二氟甲基化反应后，杂芳基向远端迁移，高产率生成相应酮类产物13。在光催化条件下，底物11c、11d与11a分别经历不同的自由基引发串联环化反应，以68-91%收率获得异喹啉-1,3-二酮14、1,3-苯并噁嗪15和内酯12。这些反应及自由基-极性交叉转化过程，彰显了IMDN-SO₂CF₂X（X=D/H；2a, 2b）试剂在烯烃自由基官能团化合成应用中的显著潜力。

图5（来源：Chem. Sci.）

值得注意的是，IMDN-SO₂CF₂X试剂2在多种反应类型中均展现出良好至优异的（氘代）二氟甲基化收率与选择性。该试剂在生物活性分子衍生物的（氘代）二氟甲基化修饰中同样表现优异。基于其在各类反应中的优异表现，该试剂在药物分子合成领域展现出显著的应用潜力。

为探究反应机制，作者进行了一系列机理验证实验。首先，在标准反应体系中加入2.5当量TEMPO，该操作显著抑制了反应进程。通过GC-MS分析检测到TEMPO-CF₂D化合物，证实自由基中间体的参与。随后采用环丙基苯乙烯11e进行自由基钟实验：在标准条件下加入MgCl₂添加剂，获得开环产物16a-D（27%分离收率，99%氘代率），该结果证明氘代二氟甲基自由基参与反应过程。

基于上述机理实验，作者推测反应经历以下路径：在光照条件下，阳离子型IMDN-SO₂CF₂X试剂2被激发态光催化剂（PC*）还原生成（氘代）二氟甲基自由基（•CF₂X）；该自由基随后加成至不饱和烃（1, 3, 6）形成自由基中间体I-IV。中间体I-II被PC⁺氧化后经氢消除获得产物4, 5并再生PC催化剂；中间体III与1,4-环己二烯17发生氢原子转移（HAT）生成产物7；中间体IV则被PC⁺氧化后受亲核试剂进攻，最终形成1,2-双官能团化产物8, 9。

图6（来源：Chem. Sci.）

作者开发了一种空气稳定高活性的（氘代）二氟甲基咪唑鎓盐试剂IMDN-SO₂CF₂X（X=D/H；2a, 2b）。该（氘代）二氟甲基化自由基试剂的关键设计特征在于其阳离子性质，在光催化条件下通过单电子转移（SET）还原过程实现（氘代）二氟甲基自由基（•CF₂D/•CF₂H）的分步生成。自由基捕获实验与自由基钟实验共同证实反应遵循自由基机制。该自由基可与多种杂芳烃及烯烃反应，高效构建结构多样的官能化（氘代）二氟甲基化化合物。

该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Chemical Science（DOI: 10.1039/D5SC02691A）。南京大学2022级博士研究生孙超是该论文第一作者，通讯作者为张为钢博后和王毅教授。该研究得到了国家自然科学基金（22271147, 22401144和22471123）、配位化学国家重点实验室和江苏省先进有机材料重点实验室的经费资助。