美国西北大学Karl A. Scheidt课题组：NHC/光氧化还原协同催化实现C(sp3)−H羧基化反应-上海善施科技

C(sp³)−H键官能团化是有机合成中一种的强大策略。同时，利用光氧化还原方法，诸多研究团队已经成功开发了多种C(sp³)−H活化策略。然而，通过C(sp³)−H键的直接官能团化构建羧酸衍生物的策略，目前却较少有相关的研究报道。近日，美国西北大学Karl A. Scheidt课题组报道了一种NHC/光氧化还原协同催化C(sp³)−H键的羧基化反应。相关研究成果发表在ACS Catal.上。

（图片来源：ACS Catal.）

羧酸及其衍生物（如酯、酰胺）广泛存在于分类药物分子、聚合物和农用化学品等中（Figure 1A）。通过在活化C-H键中选择性的引入羧基，是制备含有羰基化合物的一种有前景与简化的策略。尽管C-H官能团化已取得了巨大进展，但C(sp³)−H键的直接羧基化仍然具有挑战。近年来，使用C1源（如CO₂与HCOO-）获得羧酸官能团的光化学方法，引起了人们的广泛关注。当代的光化学自由基羧基化策略，通常通过涉及CO₂的直接还原或从甲酸盐中攫取氢原子从而制备高反应性的CO₂^·−中间体，其可与活化和非活化的烯烃进行多种自由基加成反应（Figure 1B）。类似的，化学家们还开发了其它的活化方法，用于烷氧羰基自由基的生成，如自由基前体的单电子活化、肟的三重能量转移和烷基甲酸盐的氢原子攫取等。然而，这些策略依赖于瞬态羧基自由基中间体，限制了它们对sp²-杂化体系的反应性（如自由基受体）。迄今为止，有机催化烷氧羰基自由基与衍生自C(sp³)−H键的碳中心自由基的自由基交叉偶联反应，却较少有相关的研究报道。近日，美国西北大学Karl A. Scheidt课题组报道了一种NHC/光氧化还原协同催化C(sp³)−H键的羧基化反应（Figure 1C）。其中，含有C(sp³)−H键的底物可以通过光催化剂进行单电子氧化以及去质子化，生成碳中心的自由基。随后，NHC稳定的烷氧羰基自由基可与瞬态碳中心自由基进行选择性的自由基交叉偶联，从而获得羧基化产物。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以硅基烯醇醚衍生物（1a）与焦碳酸二乙酯（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以NHC-2作为有机催化剂，3CzCIIIPN作为光催化剂，K₂CO₃作为碱，427 nm LEDs作为光源，MeCN作为溶剂，在25℃下反应18 h，可以89%的收率得到产物3a。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对形式β-酯化反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物2中的R为-Et、-Me与-t-Bu时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4c，收率为68-81%。其次，具有不同环尺寸的硅基烯醇醚以及4-取代环硅基烯醇醚，也与体系兼容，获得相应的产物4d-4g，收率为58-74%。一系列非环状烷基或芳基取代的硅基烯醇醚，也是合适的底物，获得相应的产物4h-4v，收率为34-86%。然而，芳基上含有强吸电子基（如4-CF₃、4-OCF₃、3-Br）的底物，反应的效率较低。此外，硅基乙烯酮缩醛胺衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4w（收率为64%）和4x（收率为70%）。不幸的是，使用未纯化的烯醇硅烷，未能有效的进行反应。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2）。放大规模（1 mmol）实验，同样可以49%的收率得到酯化产物4i。4i在NaBH₄/MeOH条件下进行还原以及分子内环化反应，可以89%的收率得到官能团化的γ-丁内酯衍生物5a。4i在N₂H₄/i-PrOH条件下进行环化反应，可以99%的收率得到官能团化的4,5-二氢吡嗪酮衍生物5b。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对苄基与α-杂原子C(sp³)−H的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，4-乙基苯甲醚、4-甲基苯甲醚与4-异丙基苯甲醚，均可顺利进行反应，获得相应的产物6a-6c，收率为44-83%。其它烷氧基取代的芳烃、苯并呋喃和喹诺酮底物，也是合适的底物，获得相应的产物6d-6h，收率为56-96%。其次，含有α-杂原子的底物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物6i-6k，收率为47-74%。四取代烯烃，也可以69%的收率得到产物6l。此外，该策略还可用于一些生物活性分子的后期衍生化实验，如吉非罗齐、达格列净、酪胺衍生物与姜油酮，获得相应的产物6m-6p，收率为46-96%。

（图片来源：ACS Catal.）

同时，作者还对反应机理进行了研究（Figure 3）。首先，对照实验结果表明，在无光催化剂、NHC、碱或光照的条件下，反应均未能有效的进行。其次，自由基捕获实验结果表明，反应涉及自由基的机理。此外，Stern−Volmer荧光淬灭实验结果表明，光催化循环通过还原淬灭途径进行，但也不能排除氧化淬灭作为有效的光催化途径。

（图片来源：ACS Catal.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 4）。首先，在光催化循环中，氧化的C(sp³)−H底物（I）经单电子氧化生成自由基阳离子中间体（II），其在去质子化后生成碳中心自由基偶联底物（III）。其次，在NHC催化循环中，NHC-2经去质子化生成反应性的卡宾中间体（IV）。中间体（IV）与焦碳酸酯经亲核加成，生成氮唑鎓（azolium）酯中间体（V）。随后，中间体（V）经单电子还原，从而关闭光催化循环，并生成NHC-烷氧羰基自由基中间体（VI）。最后，自由基中间体（VI）与自由基中间体（III）进行交叉偶联反应，从而生中间体（VII）。中间体（VII）通过进一步的断裂后，从而关闭NHC催化循环，并获得所需的酯化产物（VIII）。

（图片来源：ACS Catal.）

美国西北大学Karl A. Scheidt课题组报道了一种NHC/光氧化还原协同催化C(sp³)−H键的羧基化反应。其中，一系列活性的C-H键，包括β-羰基、苄基和α-杂原子C(sp³)−H键，都是合适的底物，可快速制备结构多样的含羰基化合物。与其他当代自由基羧化方法相比，NHC稳定的烷氧羰基自由基方法表现出互补反应性，其能够促进无金属-自由基交叉偶联，并能够将自由基羧基化方法扩展到sp³-杂化偶联底物。

论文信息：

C(sp³)−H Carboxylation via Carbene/Photoredox Cooperative Catalysis

Cullen R. Schull, Jing Cao, Sophia R. Mitton-Fry, Mara Mrksich, Karl A. Scheidt

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。