【JACS】明斯特大学Frank Glorius组：光催化烯烃一步生成γ-戊内酯-上海善施科技

最近，德国明斯特大学Frank Glorius课题组和瑞士巴塞尔大学Oliver S. Wenger课题组，利用原位生成N-苯基吩噻嗪亚砜作活性光催化剂，将简单烯烃一步转化成γ-戊内酯。反应所用环状丙二酰过氧化物，在光催化条件下会发生温和单电子还原和脱羧，生成活性碳中心自由基，再和烯烃发生环化得到螺环γ-戊内酯。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上。

γ-戊内酯是天然产物中普遍存在的结构单元，且和抗炎、抗癌、抗菌等多种生物活性具有相关性，因而成为药物化学研究焦点。其常用构建方法，包括分子内内酯化和4-羟基或4-卤代丁酸衍生物的亲核取代，虽然能得到γ-戊内酯，但所需原料较难得到。相比之下，环化策略为γ-戊内酯提供了一种更精简合成方法。

已报道的金属催化或光催化，已将ɑ-卤代羧酸用作自由基前体，通过与烯烃环化生成γ-戊内酯。受这些工作启发，Frank Glorius课题组认为环状丙二酰过氧化物（cyclic malonyl peroxides），可以作为类似环化反应自由基前体，通过O-O键裂解和解离出二氧化碳得到所需自由基。为此，发展出如Figure 1B所示光催化反应，利用原位生成N-苯基吩噻嗪亚砜作活性光催化剂，一步将简单烯烃转化成γ-戊内酯。反应所需环状丙二酰过氧化物，可以通过丁二酸酯和亲电试剂官能团化然后环化得到。此过氧化物已在烯烃双羟基化、羟胺化、氧官能团化等反应中取得广泛应用（Figure 1A）。N-苯基吩噻嗪（PTH）是一种应用广泛的经典光催化剂（Figure 1C），具有非常高激发态电势（E_1/2(PTH*/PTH˙⁺)=−2.1 V vs SCE）。相比之下，应用N-苯基吩噻嗪亚砜作光催化剂的案例极少。

（Figure 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以苯乙烯1a和环状丙二酰过氧化物2a为模板底物，开展反应可行性研究。通过对光催化剂、光源、添加剂、溶剂、浓度和试剂当量等参数进行细致优化（详见SI中Table S1-S5），得出如Table 1A中entry 11所示最优方法：N-苯基吩噻嗪PTH作光催化剂、水作添加剂、乙腈作溶剂在405 nm LEDs光照下室温反应16小时，反应能以79%产率得到理想γ-丁内酯产物3a。其中，添加剂水能明显提高反应产率，后期机理研究发现水能促进活性光催化剂PTH-O生成。控制实验发现：1）无光催化剂反应不发生（entry 12）；2）有PTH无光照仍能得到少量产物（entry 13），可能是因为PTH和2a间的基态活性；3）无光照只加入N-苯基吩噻嗪亚砜PTH-O，也能以70%产率得到产物3a，这表明PTH-O可能是反应的活性光催化剂（entry 14）。敏感性实验显示（Table 1B），反应对水和低计量残留溶剂氧不敏感，对暴露空气中大量氧气敏感，且对高温、高辐照和规模化不敏感。官能团兼容性实验发现，反应耐受分子内炔烃、氰、醇、芳基卤化物、苯并噻唑、酮，但对氧化敏感基团例如胺、富电子吡啶和醛不耐受。

（Table 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

作者接着开展反应机理研究（Figure 2、3）。Figure 2A的紫外可见吸收光谱研究发现，PTH和过氧化物2a混合会出现新的吸收峰曲线，这表明混合后生成新化合物而不是EDA配合物。进一步用核磁谱图（Figure 2C）分析发现，在过量过氧化物存在下会生成亚砜PTH-O和砜PTH-O₂，结合PTH-O和PTH+2a具有类似吸收峰曲线，且PTH-O在光波长范围内具有最高激发吸收峰（Figure 3A）并催化反应发生，PTH-O₂不能吸收波长范围内光并催化反应发生，作者认为PTH-O可能是反应的活性光催化剂，PTH-O至PTH-O₂的过氧化可能是催化剂降解过程。Figure 2B的时间分辨紫外可见光谱研究证实，PTH和2a间发生快速单电子转移（SET），生成自由基阳离子PTH˙⁺。已报道文献表明PTH˙⁺可能经SET或歧化反应生成PTH²⁺，然后被水捕获得到PTH-O，这一推断被Figure 2B的谱图和Figure 2D的同位素标记实验证实。Figure 3的机理研究实验进一步证明，PTH-O是反应的活性光催化剂，PTH-O*是405 nm光照下的主要激发态中间体。

（Figure 2，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

（Figure 3，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

基于Figure 2、3的机理研究实验，作者提出如Figure 4A所示可行性反应机理：PTH和过氧化物2a发生单电子转移（SET）生成自由基阴离子5和PTH˙⁺，PTH˙⁺经SET或歧化反应生成PTH²⁺，然后被水捕获得到PTH-O；所得PTH-O在光照下生成激发态PTH-O*，PTH-O*也可以和2a经SET得到自由基阴离子5和PTH-O˙⁺；自由基阴离子5发生脱羧生成被自由基捕获实验（Figure 4B）证实的稳定碳中心自由基6；6和苯乙烯1a发生自由基加成得到苄基自由基7；7可和PTH-O˙⁺经SET发生氧化自由基-极性交叉（ORPC），生成产物3a并再生PTH-O完成催化循环。

（Figure 4，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者开展底物拓展研究。如Scheme 1所示，各种富电子苯乙烯、缺电子苯乙烯、邻位单取代和双取代苯乙烯、间位或对位取代苯乙烯、2-乙烯基萘、1,1-二取代乙烯、1,2-二取代乙烯，以及多种过氧化物，都适用该反应，以可观产率得到对应γ-戊内酯3或4。反应兼容底物上多种基团，包括烷氧基、卤素、三氟甲基、酯基、氰基、硝基、保护氨基、噻吩、砜、酰胺等。

（Scheme 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

总结

利用N-苯基吩噻嗪亚砜作光催化剂，Frank Glorius课题组发展出一种将简单烯烃一步转化成螺环γ-戊内酯光化学方法。作者详细研究了N-苯基吩噻嗪亚砜的光催化作用和机理，并对环状丙二酰过氧化物和烯烃开展了底物拓展研究。

论文信息

Phenothiazine Sulfoxides as Active Photocatalysts for the Synthesis of γ-Lactones

Niklas Hölter, Nils H. Rendel, Leander Spierling, Adrian Kwiatkowski, Roman Kleinmans, Constantin G. Daniliuc, Oliver S. Wenger,* and Frank Glorius*

J. Am. Chem. Soc.

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