【Org. Lett.】光诱导镍催化酰基氟化物实现苯乙烯的1,2-酰基氰化反应-上海善施科技

光诱导过渡金属催化体系中，过渡金属催化剂兼具光催化剂和传统过渡金属催化剂的双重功能，可在单一催化循环中同时实现键的形成与断裂。不同于传统光氧化还原体系，该策略通过催化剂与底物的分子相互作用与光诱导过程的协同效应，赋予反应独特的化学选择性。基于这些优势，过渡金属的光诱导催化已被广泛研究。光诱导钯催化通过光激发的钯(0)配合物外层单电子转移（outer sphere SET）生成自由基。相比之下，光激发的镍(II)配合物则倾向于发生内层单电子转移（即配体到金属电荷转移，LMCT）产生自由基（Figure 1）。镍与钯的光催化机制存在本质差异，因此利用镍配合物的独特光反应性开发新型合成方法已成为研究热点。然而，目前镍的光反应性在有机合成中的应用仍处于探索阶段。作为关键官能团，酰基和氰基广泛存在于天然产物与药物分子中，同时也是合成多种衍生物的重要中间体。因此，通过1,2-酰基氰化反应实现烯烃的区域选择性双官能团化是一种极具吸引力的合成策略（Figure 2a）。在此，日本冈山大学（Okayama University）Tomoya Miura报道了一种以酰基氟化物和三甲基硅氰（TMSCN）为原料，光诱导镍催化的苯乙烯1,2-酰基氰化反应（Figure 2b）。本方法采用更稳定的酰基氟化物作为酰基源，反应的关键步骤是光激发镍(II)-酰基氟配合物通过LMCT过程生成酰基自由基。相关成果近期发表于期刊Org. Lett.

（Figure 1，图片来源：Org. Lett.）

（Figure 2，图片来源：Org. Lett.）

2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）自由基捕获实验表明，双齿/单齿膦配体、N-杂环卡宾以及氮基双齿配体等多种配体均能有效促进TEMPO加合物2的生成（Scheme 1）。基于以上实验结果，作者进一步开展了光诱导镍催化苯乙烯1,2-酰基氰化反应的研究。将4-氰基苯乙烯（3, 0.30 mmol）、苯甲酰氟（1, 3.0当量）、TMSCN（1.5当量）、Ni(cod)₂（5.0 mol%）和Tol-BINAP（10 mol%）溶于1,2-DCE/2-丁酮（0.20 M）混合溶剂中，在蓝光LED照射下室温反应48小时，以70%的收率区域选择性地获得1,2-酰基氰化产物4（Table 1，Entry 2）。其中，配体选择对反应至关重要（Table 1， Entries 4-7）。

（Scheme 1，图片来源：Org. Lett.）

（Table 1，图片来源：Org. Lett.）

为探究反应机理，作者开展了一系列控制实验（Scheme 2）。加入TEMPO后反应被完全抑制，并以45%收率获得TEMPO加合物2。据此推测苯甲酰自由基可能来源于光激发的(Tol-BINAP)镍(II)苯甲酰氟配合物。自由基钟实验以20%收率得到开环产物6，证实生成的苯甲酰自由基与苯乙烯5反应形成苄位自由基中间体。针对酰基自由基的生成机制，作者分别采用苯甲酰氟和4-氰基苯甲酰氟进行自由基捕获实验。其中具有更低的氧化还原电位的4-氰基苯甲酰氟并未生成相应酰基自由基。通过理论计算比较(Tol-BINAP)镍(II)酰基氟配合物的Ni-酰基键解离能（BDE），发现4-氰基苯甲酰氟的Ni-酰基键BDE比苯甲酰氟高2.4 kcal molˉ¹。这些结果表明，催化循环中不涉及酰基氟的单电子还原过程，而更可能通过氧化加成后的LMCT过程断裂Ni-酰基键。

（Scheme 2，图片来源：Org. Lett.）

随后，作者推测出反应机理：镍(0)配合物与苯甲酰氟1发生氧化加成，生成镍(II)酰基氟配合物I。光激发配合物I后，通过配体到金属电荷转移过程，解离产生镍(I)氟化物II和苯甲酰自由基。苯甲酰自由基与4-氰基苯乙烯3反应，形成苄位自由基中间体III。镍(I)氟化物II与TMSCN发生转移金属化作用，形成镍(I)氰化物IV，捕获苄位自由基III。镍(II)烷基氰化物V经还原消除，同时生成双官能团化产物4并再生镍(0)催化剂（Scheme 3）。

（Scheme 3，图片来源：Org. Lett.）

作者系统考察了不同取代基的酰基氟化物7与4-氰基苯乙烯3的反应活性（Table 2）。对位取代（7a-7g）、间位与邻位取代苯甲酰氟（7h-7m）等底物均能有效反应。杂环酰基氟（7n）能以较低收率获得产物8n。作者推测强吸电子基取代的苯甲酰氟无法参与反应原因是电子效应阻碍了相应酰基自由基的生成。

（Table 2，图片来源：Org. Lett.）

作者进一步考察了不同电子特性的苯乙烯衍生物9与苯甲酰氟1的反应适用性（Table 3）。含供电子基团（如甲基、甲氧基）和吸电子基团（如氟、氯、溴、三氟甲基、酯基、氰基）的底物均能顺利反应。以9c进行1.5 mmol规模放大实验，分离收率可以保持46%。间位与邻位取代苯乙烯（9m-9q）等不同位阻的取代基均表现良好兼容性。作者也成功实现天然产物衍生底物（9t-9v）的官能团化。

（Table 3，图片来源：Org. Lett.）

最后，作者通过一系列转化反应证实了产物的合成价值（Scheme 4）。化合物10a经LiBH₄化学选择性还原，以78%收率获得醇类产物11。10a在碱性条件中成功转化为肟12。酸性条件下则发生氰基水解，高效生成酰胺13。10a与过量醋酸铵反应，以57%收率得到氮杂二吡咯甲烷（aza-DIPY）14，并可以进一步合成含不同芳基的aza-DIPY衍生物15和16。

（Scheme 4，图片来源：Org. Lett.）

总而言之，Tomoya Miura课题组成功开发了光诱导镍催化下苯乙烯与酰基氟化物及TMSCN的1,2-酰基氰化反应。实验与理论计算证实了该反应通过镍(II)酰基氟配合物的光诱导配体到金属电荷转移（LMCT）过程生成酰基自由基。该策略反应条件温和，可兼容包括天然产物衍生物在内的多种底物。作者首次揭示光诱导镍催化可作为苯乙烯双官能团化的高效策略，为光诱导镍催化在有机合成中的拓展应用提供了新思路。

论文信息

1, 2-Acylcyanation of Styrenes by Photoinduced Nickel Catalysis to Generate Acyl Radicals from Acyl Fluorides

Naoki Oku, Reo Saeki, Yuriko Doi, Ken Yamazaki, and Tomoya Miura*

Org. Lett.

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